L’hématologie à l’ASH - Une recherche clinique tous azimuts

L’hématologie à l’ASHUne recherche clinique tous azimuts

Dr Sylvie Le Gac
| 27.04.2017

Le Congrès de la Société américaine d’hématologie (ASH pour American Society of Hematology) est toujours un moment attendu en décembre par la communauté hématologique. Tout s’accélère. Les innovations de l’ingénierie biomédicale sont appliquées à l’onco-hématologie. Les lignes de traitements dans le myélome, les lymphomes, la leucémie lymphoïdechronique… se diversifient.

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Transfert de gène vectorisé par adeno-associated virus dans l’hémophilie B

La thérapie génique pourrait améliorer la qualité de vie des patients hémophiles. Les données préliminaires d’une étude de phase I/II suggèrent que les patients qui présentent une hémophilie de type B, dans l’incapacité de produire du facteur IX, protéine impliquée dans la cascade de la coagulation, produisent ce facteur IX à des niveaux suffisants après avoir reçu une seule perfusion d’un produit de thérapie génique appelé SPK-9001. Les résultats obtenus avec SPK-9001 n’ont jamais été observés avec d’autres thérapies géniques testées jusqu’à présent. SPK-9001 utilise la méthode de transfert du gène codant pour le facteur IX via un adeno-associated virus inactivé ayant un tropisme particulier pour les cellules hépatiques ; cette technique permet l’activation de l’expression génique par l’organisme du facteur IX.

 

Myélome multiple : les bénéfices de nouvelles lignes thérapeutiques

En associant différentes classes de médicaments aux mécanismes d’action très différents, des résultats significatifs en termes de survie sans progression et durée de réponse sont obtenus dans le myélome multiple en rechute et/ou réfractaire. Cinq nouvelles autorisations de mise sur le marché (AMM) ont été accordées en un an et, par conséquent, un nombre exponentiel d’associations de traitements.

Aujourd’hui sont associés, dans les nouvelles lignes thérapeutiques, les inhibiteurs de l’histone désacétylase (HDAC) et des anticorps monoclonaux, dont le daratumumab (Darzalex, laboratoires Janssen), 1er anticorps monoclonal anti-CD38 et l’élotuzumab (Empliciti, laboratoires Bristol-Myers Squibb), anti-CS1, dans le myélome multiple en rechute et/ou réfractaire aux lignes thérapeutiques antérieures. Des anti-Bcl2 et des anti-Mcl1 sont également en développement dans le traitement du myélome. Autant de mécanismes d’action différents qui suscitent beaucoup d’espoirs…

 

LLA de l’enfant : le gène CD-22, nouvelle cible des CAR T-cells

Les enfants et les jeunes adultes présentant une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) réfractaire ou en rechute et qui reçoivent un CAR T-cell ciblant l’antigène CD22, une protéine exprimée à la surface des cellules leucémiques, semblent avoir une réponse clinique et, dans certains cas, une rémission.

Les CAR T-cells (pour cellules T porteuses d’un récepteur chimérique) sont des lymphocytes T du patient, prélevés puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur chimérique. Ce récepteur est conçu de telle manière que sa partie extracellulaire reconnaisse un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets néfastes sur d’autres organes du patient.

Les anti-CD19 CAR sont très efficaces dans les LLA pré-B. Toutefois, la perte de l’expression de la protéine CD19 limite ce bénéfice thérapeutique. C’est pourquoi, l’identification d’une nouvelle cible immunothérapeutique, le gène CD22, crée un nouvel espoir.

L’étude ZUMA-1 a évalué les CAR T-cells dans les lymphomes diffus à grandes cellules B chez des patients en impasse thérapeutique. Cette stratégie donne des résultats spectaculaires mais avec des toxicités parfois conduisant aux décès. Il faut continuer l’évaluation avec des données de suivi et identifier les patients qui pourraient bénéficier de cette stratégie. L’évaluation dans les lymphomes indolents débutera également en France.

 

Avancées importantes dans les lymphomes

L’étude GALLIUM présentée en séance plénière à l’ASH, a évalué le GA101, anticorps anti-CD20 de 3e génération (l’obinutuzumab, laboratoires Roche) versus rituximab en association avec la chimiothérapie en 1re ligne de traitement de lymphome indolent. Les résultats en termes de survie sans progression sont positifs en faveur du bras obinutuzumab, sans encore avoir d’impact sur la survie globale.

Deux autres nouveautés ont été remarquées à l’ASH dans les lymphomes de Hodgkin :

– L’association du brentuximab vedotin (Adcetris, laboratoires Takeda), anticorps conjugué anti-CD30, et de la chimiothérapie chez les patients présentant un lymphome hodgkinien réfractaire, en rechute ou en 1re ligne. Le brentuximab vedotin a l’AMM dans le lymphome hodgkinien CD30 positif récidivant ou réfractaire après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou après au moins deux traitements antérieurs, quand l’ASCT ou une polychimiothérapie n’est pas utilisable. Il a également l’AMM dans le lymphome anaplasique à grandes cellules systémique récidivant ou réfractaire.

– Les check-points inhibiteurs permettent d’obtenir de bons résultats dans le lymphome de Hodgkin réfractaire à la chimiothérapie, en particulier avec l’association brentixumab + nivolumab. Fin novembre 2016, la Commission européenne a approuvé le nivolumab (Opdivo, laboratoires Bristol-Myers Squibb) pour le traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) chez les patients adultes, en rechute ou réfractaire après autogreffe et traitement avec brentuximab vedotin.

 

Résultats à long terme dans la LLC

Avec un recul de 5 ans, les résultats d’une étude de phase 1b/2 montrent que la réponse globale (critère principal) des patients âgés de 68 ans en moyenne (n = 132) présentant une LLC et traités sous ibrutinib (Imbruvica, laboratoires Janssen), 1er inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, est de 89 %, dont 14 % de réponse complète [87 % de réponse globale chez les patients naïfs (n = 31), dont 29 % de réponse complète et 89 % de réponse globale chez les patients en rechute/réfractaires (r/r, n = 101), dont 10 % en réponse complète]. La médiane de suivi de l’étude était de 62 mois pour les patients naïfs et 49 mois pour les patients r/r. À 5 ans, la survie sans progression est de 92 % pour les patients naïfs et de 43 % pour les patients r/r, et la survie globale est de 92 % et 57 %, respectivement. La médiane de survie sans progression chez les patients r/r est de 52 mois, alors que ce sont des patients qui ont un pronostic très défavorable. Ces résultats ont été également observés chez des patients r/r à haut risque d’évolution, c’est-à-dire ayant des altérations génétiques spécifiques et échappant généralement à court terme à la chimiothérapie.

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