Stratégie thérapeutique

Publié le 01/03/2022

Variant selon la localisation de la tumeur et son stade d’évolution (envahissement ganglionnaire ou non, métastases ou non), selon ses caractéristiques géno- et phénotypiques, et bien sûr selon le terrain (âge du patient, pathologies associées, etc.), la prise en charge d’un cancer colorectal est complexe : elle ne saurait donc être envisagée ici sous tous ses aspects, dans toutes les situations. Comme pour tout cancer, elle repose sur la chirurgie dont l’exérèse endoscopique, la radiothérapie, la destruction localisée des métastases (chimio-embolisation, radio-embolisation, etc.), autant d’approches non évoquées dans ce dossier, et des traitements médicamenteux (chimiothérapies conventionnelles et/ou thérapies ciblées) - ces réponses étant souvent associées.Divers types de médicaments sont indiqués pour traiter les cancers colorectaux, généralement en association, et administrés en plusieurs lignes de traitements successives pour faire réponse à la progression tumorale : une mono- ou une poly-chimiothérapie conventionnelle, une thérapie ciblée, une immunothérapie. Les protocoles (molécules, schémas posologiques, etc.) diffèrent, ici également, selon de nombreux paramètres, et ne peuvent être détaillés. Ils peuvent être schématisés en prenant en compte notamment le degré d’évolution de la tumeur.Tumeurs non métastasées. Le traitement chirurgical est indiqué en première intention en l'absence d'envahissement locorégional et de métastases à distance. Il est précédé, dans les autres cas, d'une chimiothérapie néoadjuvante. Souvent réalisé par laparotomie ou par cœlioscopie, il comprend l'exérèse tumorale (avec des marges distale et proximale d'au moins 5 cm), celle en bloc du mésocôlon attenant et inclut au moins 12 ganglions.Administrée après la chirurgie, la chimiothérapie adjuvante diminue les risques de récidive locale ou distante. Il existe de nombreux protocoles, adapté au patient, aux caractéristiques anatomopathologiques et biologiques de la tumeur, dont nous ne pouvons détailler les schémas d’application : LV5FU2 (acide folinique + 5-FU), FOLFOX (oxaliplatine + LV5FU2), CAPOX = XELOX (oxaliplatine + capécitabine), capécitabine (Xéloda) en monothérapie, etc. La capécitabine n’améliore pas l’efficacité du traitement vs 5-FU mais apporte en confort de vie puisqu’elle s’administre par voie orale et ne nécessite pas de modulation par l’acide folinique.Les chimiothérapies conventionnelles exposent quasiment toutes à des troubles hématologiques et, plus largement, à une iatrogénie parfois préoccupante et souvent mal tolérée par le patient. Sans entrer dans le détail, rappelons que :- L’oxaliplatine expose à une toxicité neurologique : l'arrêt du traitement est recommandé en cas de survenue d’une neuropathie de grade II persistante (paresthésies douloureuses persistantes entre deux cycles) et obligatoire en cas de neuropathie de grade III (gêne fonctionnelle).- Les fluoropyrimidines (5-FU, capécitabine) exposent à une toxicité cutanée et/ou muqueuse (stomatite) ; des soins de bouche à base de bicarbonate de soude et d'antimycosiques peuvent être prescrits en prévention des stomatites. Une contre-indication à ces médicaments fait privilégier l’administration d’un autre antimétabolite, le raltitrexed (Tomudex), en monothérapie ou associé à l’oxaliplatine ou à l’irinotécan.- La capécitabine expose à un syndrome « mains-pieds » avec survenue de lésions desquamatives, accompagnées d’une sensation de fourmillement, affectant les paumes des mains et les plantes des pieds.- Capécitabine et irinotécan exposent à une toxicité hépatique et à un risque significatif de diarrhées avec déshydratation.Tumeurs avec métastases résécables d’emblée. Une chirurgie métastatique à visée curative est recommandée, accompagnée d’une chimiothérapie pré et post-opératoire. Sans prétendre à l’exhaustivité, évoquons ici des options thérapeutiques moins connues des pharmaciens :- L'association trifluridine + tipiracil (Lonsurf) est un analogue de la pyrimidine indiqué dans le cancer colorectal métastatique traité antérieurement ou non éligible aux traitements disponibles.- L'aflibercept (Zaltrap), une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine, a une action anti-angiogénique. Il est indiqué en deuxième ligne en association à un protocole FOLFIRI dans le cancer colorectal métastatique résistant ou ayant progressé après un traitement à base d'oxaliplatine.- Le régorafénib (Stivarga), un inhibiteur de protéines-kinases inhibant notamment l’angiogenèse, dispose d'une AMM dans le cancer colorectal métastatique traité antérieurement ou non éligible aux traitements disponibles (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine ou thérapie ciblée, cf. plus bas).Tumeurs avec métastases potentiellement résécables ou métastases probablement jamais résécables. Elles sont traitées en première ligne par une thérapie ciblée associée à une chimiothérapie, à la suite de laquelle un geste chirurgical est parfois envisageable.La nature de la chimiothérapie est discutée (ex : 5-FU en monothérapie ou associé à l’oxaliplatine ou à l’irinotécan) ; des métastases hépatiques peuvent faire indiquer l’administration intra-artérielle de 5-FU ou d’oxaliplatine.La thérapie ciblée repose quant à elle ici sur l’administration d’un Ac anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) tel le bévacizumab (Alymsys, Avastin, Aybintio, Mvasi, Oyavas, Zirabev), ou d’un Ac anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) tels le panitumumab (Vectibix) ou le cetuximab (Erbitux), après génotypage des gènes RAS tumoraux. Les oncogènes RAS sont des GTPases intervenant dans la régulation de la prolifération, de la différenciation et de la survie cellulaire. Il en existe 4 formes codées par trois gènes (KRAS, HRAS, NRAS). Participant à la transmission au noyau de signaux provenant de récepteurs membranaires, ils jouent un rôle « d’interrupteur », oscillant entre un état inactif et un état actif sous lequel ils activent entre autres les principales voies de signalisation du récepteur de l’EGF (EGF-R). Une mutation du gène RAS entraîne la formation d’une protéine RAS inactive d’où une réponse incomplète aux Ac anti-EGFR : le statut mutationnel RAS conditionne de ce fait la prescription ou non d’un Ac monoclonal anti-EGFR dès la première ligne de traitement (mais l’absence de mutation ne garantit pas pour autant une bonne réponse). Seuls les patients ayant un statut RAS non muté sont éligibles à ce traitement (environ 60 % des cas) : dans ce cas, il n’y a pas de choix clair de la thérapie ciblée à associer à la chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI = acide folinique + 5FU + irinotécan).En présence d’une mutation, seul le bévacizumab (anti-VEGF) peut être administré : il apporte vs chimiothérapie isolée une amélioration mineure (gain de survie compris entre 1,4 et 4 mois). Il est alors associé à une double chimiothérapie (FOLFOX, CAPOX ou XELOX, FOLFIRI), à une triple chimiothérapie (FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX = acide folinique + 5FU + irinotécan + oxaliplatine) ou à une mono-chimiothérapie par 5-FU chez le patient ne tolérant pas un traitement plus agressif.Notons une molécule moins évoquée dans les recommandations, l'encorafénib (Braftovi) : cet inhibiteur sélectif de la protéine-kinase B-RAF indiqué, en deuxième ligne et plus, en association au cétuximab dans le traitement du cancer colorectal métastatique porteur d'une mutation activatrice du gène BRAF chez un patient ayant reçu un traitement systémique antérieur.Tumeurs métastasées avec instabilité micro-satellitaire. Environ 5 % des tumeurs colorectales métastasées présentent, comme d’autres types de tumeurs, une instabilité micro-satellitaire élevée (Microsatellite instability-high MSI-H) ou une déficience du système de reconnaissance et réparation des mésappariements de l’ADN. Les micro-satellites sont des petites séquences d’ADN non codantes, réparties aléatoirement dans le génome. Ils constituent des témoins privilégiés des erreurs d’appariement au cours de la réplication, erreurs normalement corrigées par les protéines du système MMR (Mismatch Repair). La recherche d’une instabilité micro-satellitaire dans une tumeur est réalisée par comparaison de l’ADN tumoral à l’ADN constitutionnel extrait de lymphocytes périphériques ou du tissu sain.Cette situation a récemment bénéficié des développements importants de l’immunothérapie.Le principe de l’action pharmacologique des molécules d’immunothérapie indiquée dans le traitement de certains cancers, dont notamment des cancers colorectaux, est simple. Pour éviter qu’ils ne s’activent à mauvais escient - provoquant alors des maladies auto-immunes - les lymphocytes T sont munis d’un « cadenas » (protéine PD1 ou Programmed cell Death-1) qui sert de « point de contrôle » immunitaire (checkpoint). Quand celui-ci est verrouillé par une clé fonctionnant comme une sorte de panneau « stop », en l’occurrence une protéine PD-L1, le lymphocyte ne peut pas s’activer. Certaines cellules tumorales expriment PD-L1 et bloquent donc alors l’attaque lymphocytaire. L’administration d’Ac inhibiteurs de checkpoints capables de se fixer spécifiquement sur PD1 (anti-PD1) ou PD-L1 (anti-PD-L1) restaure l’activité antitumorale des lymphocytes. Il s’agit donc ici non plus de détruire directement les cellules cancéreuses mais de rendre le système immunitaire capable de lutter contre elles. En France, deux Ac anti-PD1 sont indiqués dans le traitement du cancer colorectal - d’autres le seront à terme - :- Le nivolumab (Opdivo) l’est en association à l'ipilimumab (Yervoy, une immunothérapie anti-ctlA4) dans le traitement des formes métastatiques avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN ou MSI-H, après une association antérieure de chimiothérapie à base de 5-FU.- Le pembrolizumab (Keytruda) l’est en monothérapie dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN ou MSI-H.Des effets iatrogènes rares mais potentiellement sévères sont rapportés avec ces nouveaux médicaments : il s’agit principalement de complications neurologiques (neuropathies, troubles neuromusculaires, encéphalopathies) ou hématologiques (neutropénie, anémie, thrombocytopénie), une iatrogénie plus variée et moins prévisible qu’avec les autres types de traitements.

Source : lequotidiendupharmacien.fr