Mécanismes d’action

Publié le 08/03/2012

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Classiquement, le mécanisme d’action des antidépresseurs invoqué fait intervenir des modifications portant sur divers neurotransmetteurs : inhibition de la recapture (par les neurones et les cellules gliales) de la sérotonine, de la noradrénaline et/ou de la dopamine (certaines molécules ayant un point d’impact spécifique et d’autres affectant plusieurs médiateurs), inhibition de la dégradation enzymatique des monoamines (IMAO), aboutissant à une augmentation des concentrations intrasynaptiques en médiateurs.

De fait, tous les antidépresseurs augmentent la neurotransmission monoaminergique.

Le déficit en noradrénaline serait à l’origine de l’inhibition psychomotrice ainsi que des signes végétatifs et anxieux, tandis que celui en sérotonine est tenu pour responsable de « l’humeur triste » ; la dopamine étant reliée à un déficit du plaisir (anhédonie).

Mais, de nombreuses théories postulent l’implication d’autres systèmes : axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien, thyroïde, mélatonine, rôle délétère d’un stress intense et/ou prolongé (rôle des voies glutamatergiques anormalement activées dans ce cas)…

De nouveaux acquis.

Il a été montré que les déprimés présentent des anomalies cérébrales de la neurotrophicité et de la neuroplasticité (manifestations traduisant la capacité des neurones à se modifier et à se remodeler tout au long de la vie en réponse à des variations de l’environnement).

Les travaux cliniques et expérimentaux ont objectivé des modifications majeures dans trois zones, à savoir le cortex préfrontal (diminution de la neurogenèse et du nombre de cellules gliales, des cellules qui forment l’environnement des neurones dont elles assurent le maintien de l’homéostasie, produisent la myéline et jouent un rôle de soutien et de protection du tissu nerveux en apportant les nutriments et l’oxygène), l’amygdale (qui peut être le siège d’une variation de volume et d’une baisse de la densité des cellules gliales) et l’hippocampe.

D’autre part, il a été également démontré que les rythmes circadiens, contrôlés par une horloge centrale située au sein des noyaux suprachiasmatiques, sont altérés dans la dépression (température corporelle, disparition du pic plasmatique matinal du cortisol et réduction ou abolition du pic de sécrétion nocturne de mélatonine, baisse de celui de l’hormone de croissance et de la matinalité…) et que l’efficience de la mémoire et de l’apprentissage est intrinsèquement liée à ces rythmes ainsi qu’à la neurogenèse, qui connaît un pic d’activité entre 18 heures et 6 heures du matin.

Il apparaît maintenant comme établi que tous les antidépresseurs sont capables d’activer la neurogenèse dans l’hippocampe, probablement par des facteurs de croissance comme le BDNF (« Brain Derived Neurotrophic Factor »), ce qui pourrait constituer (via ou au-delà de l’action sérotoninergique) leur mécanisme commun d’action.

L’agomélatine, récemment mise sur le marché, se distingue par un mécanisme d’action original. En effet, elle est à la fois un agoniste des récepteurs MT1 et MT2 à la mélatonine et un antagoniste des récepteurs 5-HT2C à la sérotonine. Elle stimule la synthèse du BDNF ainsi que la multiplication cellulaire au niveau de l’hippocampe et inhibe la libération de glutamate induite par le stress au niveau de l’hippocampe et de l’amygdale.

Enfin, ce produit a un profil de tolérance particulièrement favorable par rapport aux produits antérieurs : pas de sédation ni de somnolence diurne, pas d’effets négatifs sur la libido, le poids, ou cardiovasculaires.