Les mots du patient
- « Stéphane s’enferme dans sa chambre, parfois tout un week-end ; il rumine des idées bizarres sur le retour de Dieu. »
- « Mon frère revient d’une hospitalisation en psychiatrie. Son traitement lui réussit mal, il a pris beaucoup de kilos… »
- « Ma fille entend des voix lui parler ! »
- « Mon frère, schizophrène, refuse depuis plusieurs jours de prendre ses comprimés. »
Les points clés
- La schizophrénie est une maladie mentale chronique relevant du registre des psychoses. Fréquente, elle concerne environ 600 000 personnes en France.
- Ses manifestations cliniques affectent l’ensemble des fonctions psychiques (intellectuelles, affectives, comportementales) avec un syndrome dissociatif se traduisant notamment par une discordance entre le ressenti et l’expression des affects. Elles incluent des signes productifs (hallucinations sensorielles, agitation, etc.), négatifs (aboulie, apragmatisme, repli sur soi, dépression, etc.) et des signes cognitifs (difficultés de concentration, troubles mnésiques, etc.).
- Sa prise en charge, qui doit être aussi précoce que possible, inclut la prescription de médicaments psychotropes (antipsychotiques avant tout, mais aussi anxiolytiques, antidépresseurs ou normothymiques) mais aussi la mise en œuvre de stratégies thérapeutiques non médicamenteuses et d’une réhabilitation psycho-sociale.
- Il existe deux groupes d’antipsychotiques. Les molécules de première génération (« neuroleptiques ») sont essentiellement actives sur les signes productifs et exposent à une iatrogénie susceptible d’altérer la qualité de vie (troubles neurologiques, cardiaques et métaboliques). Celles de seconde génération (dites « atypiques ») sont actives sur l’ensemble des signes morbides (productifs, déficitaires, cognitifs), exposent moins à iatrogénie neurologique ou cardiaque mais induisent des effets métaboliques et une possible prise de poids.
- Dans ces deux groupes, les formes injectables LP contribuent à améliorer l’observance du traitement et donc à réduire la fréquence des récurrences aiguës de la maladie.
Dysrégulation de neurotransmetteurs
La schizophrénie est une maladie mentale chronique appartenant au registre des troubles psychotiques. Elle voit alterner des phases de rémission plus ou moins complète et prolongée avec des phases évolutives aiguës de dégradation psychique et cognitive imposant alors une hospitalisation. C’est une affection fréquente : sa prévalence est comprise entre 0,1 et 1,7 % selon les pays (environ 1 % en France) et son incidence entre 0,02 % et 0,06 %, avec un sex-ratio d’environ 1. Elle concerne quelque 24 à 25 millions de personnes sur la planète dont à peu près 600 000 dans l’Hexagone.
L’étiologie de la schizophrénie reste méconnue mais est plurifactorielle. La participation polygénique à une dysrégulation de la neurotransmission cérébrale, essentiellement dopaminergique (hyperactivité mésolimbique), sérotoninergique (modulation de la transmission dopaminergique au niveau préfrontal et striatal) et glutamatergique, constitue un facteur de vulnérabilité - plus d’une centaine de gènes sont impliqués. Des antécédents psychiatriques sont ainsi retrouvés chez un ascendant direct chez environ 10 % des sujets schizophrènes (chez 40 % s’il y a les deux parents). La schizophrénie peut aussi relever d’une mutation génétique de novo, sans qu’il y ait alors risque de transmission.
S’ajoutent à cette prédisposition génétique des facteurs déclencheurs environnementaux, durant la vie fœtale (hypoxie ou infection virale, exposition à des polluants type plomb ou pesticides, etc.), durant l’enfance (stress socio-familial, abus sexuels, etc.), durant l’adolescence (violences subies, usage de substances psychoactives dont le cannabis, stress, etc.) ou même à l’âge adulte (vie en milieu urbain stressant, stress sociaux, etc.).
Une symptomatologie plurielle
La schizophrénie associe à un degré variable des troubles de la personnalité, une désorganisation du cours des pensées et de l’expression des idées, des distorsions des perceptions sensorielles et un émoussement des affects. Les capacités intellectuelles demeurent préservées pour l’essentiel dans sa phase initiale. La pluralité des symptômes intriqués explique sa complexité et la diversité de ses présentations cliniques :
- Le syndrome dissociatif englobe toutes les dimensions (intellectuelle, affective, comportementale) du psychisme avec discordance (schizophrénie : grec schizo, je sépare, et phrénos, l’esprit) des processus mentaux les unissant. Ceci se traduit notamment par un manque de cohérence entre l’expression des pensées et leur exécution, une désorganisation du discours avec « barrages » verbaux (= brutale interruption du discours puis reprise sur un thème non congruent), des associations cognitives anormales (d’où, par exemple, des réactions paranoïaques et un sentiment d’agression), une ambivalence des affects, des comportements singuliers et inhabituels et le détachement de la réalité ;
- Les symptômes productifs (ou positifs), inconstants, correspondent aux diverses manifestations délirantes (illusions psychosensorielles, auditives, visuelles, olfactives, tactiles, etc. : le sujet, par exemple, entend des voix hostiles susurrer à son oreille, est dirigé par des pensées intrusives, se sent épié, poursuivi, et interprète ses perceptions et ressentis de façon erronée). La réalité de ces manifestations n’est pas remise en question par le malade, d’où la difficulté à le convaincre de la nécessité d’une prise en charge thérapeutique, ses réactions parfois violentes et la fréquence des gestes autoagressifs (suicide). Ces symptômes sont cependant rarement associés à un passage à l’acte hétéroagressif, le patient schizophrène étant plus communément victime qu’auteur d’agressions contrairement aux idées reçues et propagées par certains médias ;
- Les symptômes déficitaires (ou négatifs) se traduisent par des troubles de l’humeur à type de dépression : le malade perd intérêt pour l’existence, n’effectue plus de tâches même simples (aboulie, apragmatisme), se replie sur lui-même, restant enfermé, volontiers allongé (clinophilie), parfois mutique, refusant de croiser les regards, ruminant ses idées délirantes. Ces signes sont liés à la maladie mais aussi induits par les antipsychotiques ou par le déficit en stimuli sociaux ;
- Les troubles cognitifs ne doivent pas être négligés : le patient schizophrène a du mal à se concentrer, à mémoriser, ses pensées sont confuses et difficiles à suivre, son discours est fréquemment appauvri et répétitif, il devient parfois très suggestible.
Chez le psychiatre
Purement clinique, le diagnostic de schizophrénie sera posé le plus tôt possible pour limiter l’envahissement psychique par les troubles. Requérant généralement une hospitalisation, il relève d’outils standardisés et repose sur un bilan neuropsychologique exhaustif.
Il intègre l’histoire du patient (antécédents psychiatriques, fugues, tentatives de suicide, alcoolisation, prise de toxiques, etc.) et doit repérer des signes dissociatifs parfois frustes. Il élimine notamment un état dépressif atypique, un état maniaque, un trouble schizo-affectif, un trouble bipolaire avec illusions sensorielles, une bouffée délirante induite, par exemple, par la prise de toxiques, ou une « originalité » temporaire liée à une quête d’identité problématique - une situation fréquente à l’adolescence. Ce sera souvent la récurrence des troubles qui permettra de le confirmer.
Évolution variable
L’expression clinique de la maladie survient le plus fréquemment chez un sujet jeune (entre 15 et 25 ans), quelquefois après 40 ans (le diagnostic de délire chronique est alors plus fréquent) voire, exceptionnellement, chez l’enfant (schizophrénie dite « syndromique », associée à des troubles neuro-développementaux et organiques : cette forme particulière n’est pas développée ici).
Les prodromes sont habituellement discrets, avec modification insidieuse du comportement (laisser-aller, apathie, absence de plaisir et d’initiatives, dépression, instabilité psychoaffective, anorexie, troubles phobiques, fléchissement scolaire ou universitaire soudain, etc.), mais l’affection peut se révéler de façon d’emblée spectaculaire (bouffée délirante avec agitation ; rarement catatonie avec catalepsie et mutisme). Les signaux faibles méritent d’être repérés et expertisés par un spécialiste car un diagnostic précoce améliore d’autant le pronostic fonctionnel futur de la maladie.
Évoluant ensuite de façon variable, la schizophrénie voit généralement alterner des phases asymptomatiques avec des épisodes aigus. Certains patients présentent des formes assez stables alors que d’autres sont victimes d’une rapide désagrégation de la personnalité.
Définie comme une récurrence survenant chez un sujet en rémission partielle ou totale, la rechute est fréquente (plus de 7 cas sur 10), notamment au décours d’un stress intense, de la prise de toxiques, etc. Elle est généralement prévenue ou limitée dans sa symptomatologie par un traitement antipsychotique efficace et correctement suivi. La succession de rechutes altère progressivement les processus cognitifs, diminue la qualité de vie du patient et augmente son handicap fonctionnel. Les hospitalisations sont donc plus ou moins régulières elles aussi, pour revisiter la prescription (doses et molécules), réinstaurer un traitement interrompu ou pour protéger le malade d’un geste suicidaire. Le défi principal de la prise en charge du patient schizophrène est donc de limiter la fréquence comme la durée des épisodes évolutifs, de ce fait des hospitalisations, et de l’inscrire dans un projet psycho-éducatif global et pérenne. Il justifie le suivi régulier en ambulatoire (d’ordinaire en centre médico-psychologique ou CMP) et le recours aux formes injectables à libération prolongée (LP), gage d’une meilleure observance du traitement.
La mortalité du sujet schizophrène est plus précoce que celle de la population générale, avec une espérance de vie réduite de 10 à 20 ans. Le décès a essentiellement pour origine un suicide (dépression, stigmatisation, marginalisation, incapacité à s’adapter), le style de vie (toxicomanie, inactivité, etc.) et/ou l’iatrogénie médicamenteuse (troubles métaboliques et cardiovasculaires).
Médicaments antipsychotiques
Le soin du patient schizophrène intègre plusieurs dimensions complémentaires, toutes importantes : prescription pharmacologique, soutien psychologique, accompagnement socio-éducatif. Le traitement médicamenteux est centré sur le recours aux antipsychotiques auxquels sont la plupart du temps associés d’autres psychotropes (anxiolytiques, antidépresseurs) et, éventuellement, des correcteurs d’iatrogénie.
Antipsychotiques de première génération
Commercialisés dans leur majorité au fil des années 1950 à 1970, les antipsychotiques de première génération (« neuroleptiques » : chlorpromazine, cyamémazine, flupentixol, halopéridol, lévomépromazine, loxapine, penfluridol, pimozide, pipampérone, pipotiazine, propériciazine, sulpiride, zuclopenthixol) ont constitué des traitements efficaces dans un domaine où la médecine restait impuissante. Pour autant, leur action sur les signes négatifs et cognitifs s’avère limitée et ils exposent à des effets indésirables potentiellement sévères ou handicapants tels des signes neurologiques extrapyramidaux (tremblement de repos, akinésie, hypertonie), une imprégnation anticholinergique (sécheresse des muqueuses, constipation, tachycardie, etc.), des troubles du rythme avec risque de mort subite, de l’hypotension orthostatique, des troubles du métabolisme glucidique et lipidique, des troubles endocriniens (hyperprolactinémie) avec prise de poids. Cette iatrogénie est partiellement réduite par le fractionnement posologique qui atténue les effets de pic (signes anticholinergiques, hypotension), par une réduction des doses, par le choix de la molécule (troubles du rythme), par une modification du style de vie (activité physique, régime alimentaire, etc. difficile à obtenir sur fond de psychose), par une surveillance adaptée (suivi ECG, bilans biologiques, etc.) et par la prescription de correcteurs (analeptiques cardiaques type heptaminol, correcteurs anticholinergiques type tropatépine ou trihexyphénidyle, etc.) - qui n’est pas systématique : il faut attendre la survenue des effets indésirables et essayer de les corriger par d’autres moyens auparavant.
Les neuroleptiques d’action prolongée (NAP) injectés toutes les 2 à 4 semaines ont facilité la prise en charge de la schizophrénie en améliorant l’observance du traitement. Ces molécules estérifiées avec un acide gras, solubilisées dans un solvant huileux (flupentixol : Fluanxol LP ; halopéridol : Haldol Decanoas ; pipotiazine : Piportil L4 ; zuclopenthixol : Clopixol AP), régularisent le taux plasmatique, minimisent le risque d’erreur d’administration ou de tentative de suicide et améliorent la compliance. Pour autant, elles n’ont pas amélioré la tolérance.
Antipsychotiques de deuxième génération
La pharmacologie propre aux antipsychotiques de deuxième génération, dits « atypiques » (amisulpride, aripiprazole, clozapine, olanzapine, palipéridone, quétiapine, rispéridone), explique leur efficacité sur les signes productifs comme sur les signes négatifs et leur action favorable sur la cognition. Ils exposent moins que les antipsychotiques antérieurs à iatrogénie extrapyramidale ou cardiologique. Ce profil favorable explique leur usage en première ligne et une meilleure compliance à la prescription.
Toutefois, ils exposent eux aussi à des troubles du métabolisme glucidique ou lipidique avec diabète et prise de poids parfois importante. Notons que la clozapine (atypique quoique connue dès les années 1960) expose à un risque de myocardite mais surtout d’agranulocytose justifiant un suivi de la NFS d’abord hebdomadaire, durant les 18 premières semaines, puis mensuel (carnet dédié rempli et signé par le prescripteur puis visé par le pharmacien). L’Agence européenne du médicament (EMA) préconise un suivi moins fréquent, encore à définir.
Ces antipsychotiques répondent aux attentes du psychiatre qui cherche moins à abraser radicalement les signes productifs qu’à optimiser l’insertion sociale du patient en recourant à des molécules peu « camisolantes », facilitant son accueil dans des structures extra-hospitalières (centres de réhabilitation, etc.), son maintien en famille ou son autonomie avec suivi en CMP. Les injections LP d’aripiprazole (Abilify Maintena), d’olanzapine (Zypadhera, réservé aux hôpitaux psychiatriques), de rispéridone (RisperdalConsta) ou de palipéridone (Xéplion, Trevicta), actives selon le cas 2 semaines (RisperdalConsta), un mois (Abilify Maintena 300 mg ou 400 mg, Xéplion, Zypadhera), 2 mois (Abilify Maintena 720 mg ou 960 mg) ou 3 mois (Trevicta) confortent cette possibilité. Une présentation LP de palipéridone active durant 6 mois est agréée aux États-Unis (Invega Hafyera).
Un effet iatrogène particulier : le syndrome malin
Le syndrome malin associe une hyperthermie (souvent > 39 °C) à des sueurs profuses, une pâleur, des crampes avec rigidité musculaire, un syndrome extrapyramidal, de la confusion mentale, une déshydratation, de l’hypotension, une tachycardie, de l’incontinence. Le bilan biologique est perturbé (élévation de la CPK, de la LDH, des SGOT et des SGPT, hyperleucocytose). Cet effet indésirable rare (incidence < 0,05 %), qui résulte d’un blocage des récepteurs dopaminergiques hypothalamiques, s’observe potentiellement avec tous les antipsychotiques. Il est favorisé par la déshydratation, la malnutrition, l’alcoolisation, la prise de drogues, des antécédents de lésions cérébrales ou l’usage de fortes posologies d’antipsychotique(s). Engageant le pronostic vital (mortalité de 20 % en l’absence de prise en charge rapide), le syndrome malin impose une suspension du traitement et l’hospitalisation. La réponse thérapeutique est symptomatique (réhydratation, lutte contre l'hyperthermie, dantrolène en IV, etc.) ; la reprise ultérieure du traitement est contre-indiquée (risque de récurrence).
Une prise en charge globale
Épisode aigu
Le traitement pharmacologique, administré à court terme, doit sédater un sujet agité, parfois agressif, en abrasant rapidement le délire et les signes productifs. Il repose sur la prescription d’un antipsychotique oral (comprimés souvent orodispersibles, gouttes), mais surtout, la situation l’imposant généralement, sous forme injectable à action immédiate durant quelques jours, un relais oral étant instauré ensuite.
Le recours au dropéridol injectable (Droleptan, réservé à l’usage hospitalier) constitua longtemps une référence en raison de son action puissante et très rapide mais son usage est limité par sa mauvaise tolérance cardiaque. La loxapine (Loxapac) ou l’halopéridol (Haldol) constituent une réponse classique dans l’urgence, ainsi, parfois que la chlorpromazine (Largactil) ou l’amisulpride (Solian). Une agitation importante fait privilégier une molécule plus sédative (lévomépromazine : Nozinan ; cyamémazine : Tercian) et/ou un anxiolytique par voie parentérale. Il existe des présentations injectables d’olanzapine ou d’aripiprazole d’action immédiate mais les neuroleptiques anciens restent a priori plus puissants pour résoudre sans délai les épisodes délirants et/ou agressifs.
Le traitement antidélirant est efficace en quelques heures. Les doses sont ensuite réduites progressivement, avec passage à une forme orale. Une efficacité insuffisante justifie le changement de molécule, en optant pour un produit appartenant à une classe différente. Elle pose aussi la question de la pertinence du diagnostic : il peut être difficile de distinguer un premier épisode psychotique aigu d’un trouble de l’humeur débutant.
Les neuroleptiques anciens restent a priori plus puissants pour résoudre sans délai les épisodes délirants et/ou agressifs
Traitement au long cours
Également symptomatique, le traitement de fond doit embrasser la symptomatologie de la schizophrénie dans sa globalité (signes productifs, déficitaires et cognitifs). En première intention, les recommandations invitent à prescrire en monothérapie un antipsychotique atypique dont la tolérance satisfaisante sur la durée permet de gagner la confiance du patient, gage d’alliance thérapeutique, et favorise l’observance. La posologie est augmentée progressivement, sur une à deux semaines, pour atteindre généralement une dose moyenne selon la fourchette de l’AMM. Puis, passées encore six à huit semaines, une évaluation clinique permet de l’adapter. Parvenue à ce terme, une réponse demeurant insuffisante fait envisager une augmentation posologique, le choix d’une autre molécule, atypique ou non, ou une association d’antipsychotiques de façon à obtenir une rémission symptomatique.
La posologie des antipsychotiques est augmentée progressivement, sur une à deux semaines
Lorsqu’une rémission complète et durable a pu être obtenue, il est possible, au bout d’une année environ, de tester un arrêt progressif sous surveillance étroite mais les récurrences restent fréquentes et imposent une reprise du traitement qui, dès lors, sera administré à vie. Une rémission restant partielle ou fluctuante - c’est le cas général - fait d’emblée poursuivre le traitement indéfiniment. Une forme injectable LP constitue toujours un atout thérapeutique sur la durée et sera prescrite rapidement, au terme toutefois d’une période d’essai de la molécule concernée par voie orale, afin d’en déterminer la dose efficace et d’en contrôler la tolérance.
L’absence de rémission malgré la prescription successive de deux antipsychotiques au minimum - dont un atypique -, à dose suffisante, durant six à huit semaines, avec observance correcte du traitement, constitue un critère de résistance (parmi de nombreuses autres définitions de cette notion peu consensuelle) : seule la clozapine bénéficie d’une AMM dans la prise en charge pharmacologique d’une résistance ainsi définie (ou d’une intolérance aux autres molécules). Pour autant, environ 10 % à 20 % des patients schizophrènes restent insuffisamment sensibles aux médicaments actuels (ultrarésistante).
10 % à 20 % des patients schizophrènes restent insuffisamment sensibles aux médicaments actuels (ultrarésistante)
Ce traitement s’accompagne de la prise en charge des comorbidités psychiatriques (anxiété, addictions, etc.) et somatiques (dyslipidémie, diabète, etc.) ainsi que des manifestations iatrogènes collatérales (correction des signes extrapyramidaux, de l’hypotension orthostatique, etc.).
La prise en charge de fond de la schizophrénie passe aussi impérativement par le recours à des stratégies non médicamenteuses (remédiation cognitive, stimulation magnétique transcrânienne, parfois électroconvulsivothérapie, etc.), par un suivi institutionnel (hospitalisation complète, de jour, de nuit, appartement thérapeutique, CMP, etc.), par de l’éducation thérapeutique et par une réhabilitation psychosociale.
Questions sur ordonnance
Jean-Marc M., 22 ans
Aripiprazole comprimé dispersible 15 mg : 1 comprimé le matin
Venlafaxine LP 75 mg : 1 gélule le matin
Lorazépam 2,5 mg : 1 comprimé matin, midi et soir
Parkinane LP 2 mg : 1 gélule au coucher
Traitement pour un mois
Monsieur M., schizophrène, est suivi depuis environ deux ans par un psychiatre hospitalier en CMP, l’ordonnance étant entre-temps renouvelée par le médecin de famille. Résidant chez ses parents, il n’a pas d’activité professionnelle. Ce patient en rémission durable depuis près de onze mois vient chercher les médicaments prescrits à l’officine.
Quels sont principes actifs ?
- L’aripiprazole, un antipsychotique atypique, exerce une activité globale sur les signes cardinaux de la schizophrénie (productifs, négatifs, cognitifs) et présente un profil de tolérance satisfaisant. Notamment, il n’induit que peu, ou pas, de prise de poids aux posologies usuelles.
- La venlafaxine est un antidépresseur inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, agissant de pair avec son métabolite principal. Elle est prescrite ici pour traiter la symptomatologie dépressive associée aux signes déficitaires de la psychose.
- Le trihexyphénidyle (Parkinane), un antiparkinsonien anticholinergique, est prescrit à faible dose pour corriger les signes pseudo-parkinsoniens induits par le traitement antipsychotique. Pour autant, il y aurait lieu de confirmer la réalité des effets iatrogènes neurologiques sous aripiprazole avant de le prescrire.
Y-a-t-il des insuffisances et des interactions ?
Non. Le médecin rappelle à chaque rencontre la nécessité de veiller à suivre un régime alimentaire allégé en sucres, cholestérol et acides gras saturés, et à pratiquer une activité physique aussi régulière que possible.
Et les posologies ?
Elles sont correctes.
Le conseil du pharmacien
Le patient souffrant de schizophrénie est psychorigide : un détail peut devenir source d’anxiété. Il faut lui expliquer la prescription avec simplicité et la nécessité d’en rester observant. Le soin apporté à cette information concourt à renforcer l’alliance thérapeutique et à améliorer l’observance, ce qui conditionne la réussite de la prise en charge et donc la réduction des hospitalisations pour rechute. Monsieur M. attend impatiemment que le spécialiste, dès la prochaine visite, dans un mois, lui prescrive une forme d’aripiprazole injectable, active durant huit semaines (Abilify Maintena 960 mg), car le traitement oral s’est révélé à la fois efficace et bien toléré.
Testez-vous
1. La schizophrénie est une maladie mentale. De façon plus précise, il s’agit :
a) D’une névrose chronique ;
b) D’une psychose dissociative ;
c) D’une bouffée délirante.
2. La schizophrénie se caractérise par l’association de manifestations cliniques parmi lesquelles :
a) Des hallucinations visuelles ou auditives sont constantes ;
b) Une composante dépressive est quasiment constante ;
c) Des troubles cognitifs sont constants.
3. Le diagnostic de schizophrénie doit être évoqué :
a) Chez un jeune adulte développant soudainement des pensées mystiques ;
b) Chez un adolescent disant entendre des voix se moquer de lui ;
c) Chez un étudiant ne quittant guère sa chambre dont il tient les volets clos.
4. Un antipsychotique de deuxième génération est actif :
a) Uniquement sur les manifestations productives de la schizophrénie ;
b) Sur l’ensemble des composantes symptomatologiques de la maladie ;
c) Uniquement sur les manifestations déficitaires de la schizophrénie.
5. Le syndrome malin des antipsychotiques :
a) Constitue une urgence vitale :
b) Est prévenu par l’administration d’un correcteur antiparkinsonien ;
c) Survient seulement avec les molécules les plus anciennes.
Réponses : 1. b) ; 2. b) et c) ; 3. a), b) et c) ; 4. b) ; 5. a).
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