Les nouveaux médicaments de l’obésité

Les médicaments

Ce sont les analogues (agonistes) du GLP-1 (Glucose like peptide 1) :

- Liraglutide (Saxenda, 0,6 mg par dose) ;

- Sémaglutide (Wegovy FlexTouch, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg et 2,4 mg par dose) ;

- Tirzépatide (Mounjaro Kwikpen 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg par dose).

Mécanismes d’action

Les incrétines (GLP-1 pour Glucose like peptide 1 et GIP pour Glucose dependent insulinotropic polypeptide) sont des hormones parmi les plus importantes dans la régulation du métabolisme énergétique et de l’homéostasie glucidique. L’effet insulinotrope du GLP-1 et du GIP est responsable d’environ 60 % de l’insuline sécrétée à l’occasion d’un repas.

D’abord développés dans la prise en charge du diabète de type 2, les analogues peptidiques synthétiques des récepteurs au GLP-1 (aGLP-1) et ceux aux récepteurs du GIP font preuve d’une activité très significative dans le traitement de l’obésité, que les patients soient également ou non atteints de diabète. Plus précisément, le liraglutide et le sémaglutide sont des agonistes des récepteurs au GLP-1, tandis que le tirzépatide est un agoniste double, des récepteurs au GLP-1 ainsi que de ceux au GIP.

Des effets complexes

- Effets périphériques sur le métabolisme : au niveau pancréatique, le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline de manière glucose-dépendante, inhibe la sécrétion de glucagon, favorise la prolifération des cellules bêta (synthétisant l’insuline) et inhibe leur apoptose, réduit la production hépatique de glucose (néoglucogenèse) ainsi que la lipidogenèse. Au niveau du tissu adipeux, le GLP-1 module le métabolisme lipidique et l’inflammation.

- Régulation de la vidange gastrique et du transit : le ralentissement de la vidange gastrique constitue l’un des mécanismes clés par lesquels le GLP-1 contribue à la satiété et au contrôle glycémique. En outre, il régule le transit intestinal.

- Action centrale sur la régulation de l’appétit : bien que de nature peptidique, le GLP-1 franchit la barrière hémato-encéphalique dans certaines zones perméables. Son action s’exerce principalement au travers du système nerveux central via notamment des actions sur l’hypothalamus (activation des neurones anorexigènes, inhibition des neurones orexigènes, modification de l’intégration des signaux de satiété, modulation du comportement alimentaire et du circuit de la récompense).

Dans quelles situations cliniques ?

Ces produits sont utilisés en deuxième intention, en cas d’échec de la prise en charge nutritionnelle, en association à un régime hypocalorique, à une activité physique, en complément d’un régime hypocalorique et d’une augmentation de l’activité physique dans le contrôle du poids chez les adultes obèses (IMC supérieur ou égale à 30) ou chez ceux en surpoids avec un IMC supérieur ou égal à 27 et qui présentent au moins une comorbidité liée au poids : hypertension artérielle, dyslipidémie, syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil, prédiabète, diabète de type 2, maladie cardiovasculaire.

Ils sont également indiqués (liraglutide et sémaglutide), en complément de mesures diététiques et d’une activité physique régulière, dans le contrôle du poids, chez les adolescents obèses de plus de 12 ans (IMC supérieur à 30) pesant plus de 60 kg ainsi que chez les enfants de 6 à 12 ans pesant plus de 45 kg et souffrant d’obésité sévère.

Pour quels résultats ?

L’objectif est une perte d’au moins 5 % du poids initial à 12 semaines.

Si une perte de poids de l’ordre de 10 % est observée chez 50 % des patients (allant de pair avec une diminution du risque cardiovasculaire et notamment des événements majeurs : infarctus du myocarde, AVC ischémique ou hémorragique), il ne faut pas perdre de vue qu’il s’agit de moyennes et que l’effet dépend de la dose et de l’IMC initial.

Les études montrent que la perte de poids atteint un plateau au bout de 12 à 18 mois.

En outre, la perte varie dans le temps : elle se maintient chez certains, alors que chez d’autres (on ne sait pas aujourd’hui prédire lesquels), on observe un phénomène d’échappement nécessitant une augmentation des doses.

Enfin, il existerait des différences selon les produits, le liraglutide semblant légèrement moins efficace que le sémaglutide, tandis que le tirzépatide serait le plus actif, avec une réduction pondérale de plus de 20 % chez plus de la moitié des sujets.

À savoir :

- Le degré de perte de poids souhaitable doit être personnalisé, basé sur une évaluation globale du patient et avec son accord ;

- Au-delà de 70 ans, il convient d’être vigilant vis-à-vis du risque de sarcopénie, de fragilité et de dénutrition.

Posologies recommandées et plans de prise

Tous ces médicaments s’administrent par voie sous-cutanée : cuisse, abdomen, haut du bras, en alternant les sites. Les injections peuvent être réalisées à n’importe quel moment de la journée, indépendamment des repas mais si possible à peu près au même moment de la journée pour ce qui est des formes à injections quotidiennes.

- Liraglutide : adulte, adolescent et enfant de plus de 6 ans, dose initiale de 0,6 mg, une fois par jour, augmentée progressivement par paliers de 0,6 mg, espacés d’au moins une semaine, jusqu’à la dose d’entretien de 3 mg une fois par jour, ou jusqu’à la dose maximale tolérée. Important : en cas d’oubli de dose, la dose concernée peut être administrée dans un délai maximal de 12 heures de retard ; au-delà, il convient d’attendre l’horaire habituel de la dose suivante.

- Sémaglutide : augmentation progressive des doses sur 16 semaines par paliers mensuels, par injections hebdomadaires, en commençant par 0,25 mg, jusqu’à la dose maximale de 2,4 mg. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, à condition que le délai entre deux doses soit d’au moins 3 jours. Important : en cas d’oubli de dose, la dose concernée peut être administrée dans un délai maximal de 5 jours de retard, au-delà, la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu.

- Tirzépatide : chez l’adulte, en initiation, 2,5 mg une fois par semaine, pendant 4 semaines. La dose peut être ensuite augmentée à 5 mg une fois par semaine, puis augmentée à nouveau sans dépasser 15 mg par semaine ; en respectant un délai minimum de 4 semaines entre deux paliers.

À savoir :

- Chez les patients diabétiques de type 2, en début de traitement, une réduction de la dose des sécrétagogues de l’insuline (exemple : sulfamides hypoglycémiants) ou d’insuline administrés de façon concomitante doit être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie ;

- Si, après 3 mois de traitement, la perte de poids est inférieure à 5 % du poids initial pour les adultes, la prise du médicament doit être interrompue ;

- Les stylos doivent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. Après la première utilisation, ils peuvent être conservés en dehors pendant une durée maximale de 30 jours à une température ne dépassant pas 30 °C ;

- Pour tous ces produits, deux options s’offrent en cas de symptômes gastro-intestinaux significatifs : retarder l’augmentation de la dose ou revenir à la dose précédente.

À noter : des essais d’aGLP-1 administrés par voie orale ont commencé, notamment avec l’orforglipron, un agoniste non peptidique du GLP-1.

Grossesse et allaitement

En raison du peu de données disponibles, ces médicaments sont, par prudence, déconseillés chez la femme enceinte (importance d’une contraception) ou chez celle qui allaite.

Vigilance requise

Contre-indications

Prudence en cas d’insuffisance cardiaque grave, d’affection thyroïdienne ou encore de pathologie inflammatoire intestinale.

Ne pas utiliser en cas d’antécédents de pancréatite.

Ces produits ne sont pas recommandés en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), ou d’insuffisance hépatique sévère (prudence en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée).

Effets indésirables

Il s’agit essentiellement de nausées/vomissements (vomissements deux fois plus fréquents chez les enfants et adolescents) et diarrhées, avec un risque potentiel de déshydratation. À noter que des états nauséeux sont logiquement souvent observés en début de traitement chez les patients qui continuent à manger les mêmes quantités, en raison du ralentissement de la vidange gastrique.

On peut également parfois observer une constipation, des céphalées, une sécheresse de la bouche, une digestion difficile, des flatulences, douleurs abdominales, une lithiase biliaire, des brûlures d’estomac, de la fatigue, une altération du goût, des vertiges (surtout les 3 premiers mois : attention à la conduite automobile).

Plus rarement : pancréatite aiguë (risque x 2,5. Les signes évocateurs à rappeler au patient lors des dispensations sont : douleur intense et persistante au niveau de l’estomac, pouvant se déplacer au niveau du dos), une augmentation de la fréquence cardiaque (palpitations ou sensations d’emballement du cœur au repos) ou encore une inflammation de la vésicule biliaire.

Citons également les réactions au site d’injection, plus fréquentes, semble-t-il, avec les formes hebdomadaires.

La perte associée de la masse musculaire doit faire l’objet d’une particulière vigilance.

Un risque suicidaire accru a été évoqué, sans qu’un lien de causalité n’ait été établi à ce jour.

Un suivi biologique (pancréas et foie) est recommandé : transaminases, gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine, lipase.

Important : il convient d’informer le médecin anesthésiste de la prise de tels médicaments si une anesthésie générale ou une sédation profonde est prévue en raison du risque d’aspiration pulmonaire (dû au retard de la vidange gastrique).

Interactions médicamenteuses

Le ralentissement de la vidange gastrique est théoriquement susceptible d’influencer l’absorption des médicaments administrés par voie orale : prudence au regard de principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite, comme la warfarine (et autres dérivés coumariniques). Une surveillance plus fréquente de l’INR est alors conseillée.

Mention spéciale pour les patients diabétiques recevant un sulfamide hypoglycémiant ou une insulinothérapie en raison d’un risque majoré chez eux d’hypoglycémie.

Une démarche ordonnée

Entretien initial

Il convient d’interroger le patient sur ses attentes, sa perception de l’excès de poids, son vécu et sa motivation au changement. L’évaluation de la motivation aux changements de comportements permet de situer le stade motivationnel du patient et de faire une proposition thérapeutique adaptée à celui-ci, d’identifier ses priorités ainsi que les freins et leviers du changement.

Il convient de retracer l’histoire pondérale afin de savoir où se situe le patient dans la trajectoire de sa pathologie et apporter des propositions de prise en charge thérapeutique adaptée.

Examen physique

Il comprend : une évaluation de l’obésité (statut pondéral, répartition du tissu adipeux) ; la mesure du poids, de la taille et le calcul de l’IMC pour estimer la masse grasse ; la mesure du tour de taille avec un ruban permettant d’apprécier l’importance du tissu adipeux viscéral.

Le médecin recherchera des signes évocateurs d’une obésité secondaire : au premier chef endocrinienne (recherche de signes d’hypothyroïdie, de signes d’hypercortisolisme), et aussi d’un syndrome tumoral hypothalamo-hypophysaire, d’une insuffisance antéhypophysaire ou d’un syndrome sécrétoire hypophysaire pouvant faire évoquer une obésité hypothalamique.

Examens complémentaires

Ceux-ci comprennent de base : la glycémie à jeun, un bilan lipidique, un bilan hépatique (transaminases et γGT), l’uricémie, un ionogramme sanguin, le taux de créatinine, une NFS, un ECG de repos.

Recherche des complications de l’obésité

Sur le plan physique, l’obésité affecte particulièrement le risque cardiovasculaire en favorisant l’apparition de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2, la dyslipidémie, l’hypertension artérielle, le syndrome d’apnées du sommeil, la stéato-hépatite dysmétabolique.

Le pronostic des patients est également affecté par des complications mécaniques, notamment ostéoarticulaires et respiratoires, pouvant conduire à un handicap et à une perte d’autonomie et par un surrisque de survenue de cancers.

Objectifs et outils thérapeutiques

Les traitements actuels ne se focalisent plus sur la seule perte de poids mais sur une approche thérapeutique multidisciplinaire intégrant médecins endocrinologues-nutritionnistes, psychiatres, gastro-entérologues, chirurgiens et différentes professions paramédicales (diététiciennes, enseignants en activité physique adaptée, psychologues…), afin d’établir des stratégies thérapeutiques adaptées à chaque patient.

Il faut souligner l’intérêt de la perte de poids même modeste chez des personnes ayant une obésité pour réduire les comorbidités associées.

En particulier, une perte de poids de 5 % à 10 % maintenue améliore le profil glucidique et lipidique, diminue le risque d’apparition du diabète de type 2, réduit le handicap lié à l’arthrose, réduit la mortalité toutes causes confondues, la mortalité par cancer et la mortalité par diabète dans certains groupes de patients, diminue la pression sanguine, améliore les capacités respiratoires des patients avec ou sans asthme. Néanmoins, dans certains cas, éviter l’aggravation de l’obésité est déjà un objectif raisonnable dans cette maladie qui a une tendance spontanée à l’aggravation.

En pratique

Il est recommandé d’avoir pour objectif une perte pondérale de 5 % à 15 % par rapport au poids initial et de prendre en charge les comorbidités associées.

Il convient d’établir avec le patient des objectifs de réduction pondérale réalistes (par exemple : perte de poids de 1 à 2 kg par mois), en définissant des moyens adaptés dans le cadre d’un contrat thérapeutique.

Il est conseillé de ne pas faire maigrir systématiquement un sujet âgé ayant une obésité, mais il faut tenir compte du retentissement de l’excès de poids sur la qualité de vie.

Conseils alimentaires

Le conseil nutritionnel vise à diminuer la ration énergétique en orientant le patient vers une alimentation de densité énergétique moindre et/ou un contrôle de la taille des portions.

Il n’y a pas de prescription diététique standard.

La présence de troubles du comportement alimentaire (impulsivité alimentaire, boulimie, grignotage, hyperphagie et noctophagie, principalement) doit conduire à une prise en charge spécifique qui peut faire intervenir un psychiatre, un psychologue, un diététicien comportementaliste.

Conseils en activité physique

L’activité physique n’a pas pour objectif une perte de poids mais un maintien de la masse musculaire et constitue un facteur protecteur de la reprise de poids à moyen terme.

L’activité physique englobe notamment les loisirs, les déplacements (par exemple, la marche ou le vélo), les activités professionnelles, les tâches ménagères, les activités ludiques, les sports ou l’exercice planifié, dans le contexte quotidien familial ou communautaire.

Les patients doivent être encouragés à effectuer au moins 2 heures et demie par semaine d’activité physique d’intensité modérée pouvant être fractionnée en une ou plusieurs sessions d’au moins 10 minutes.

Traitement pharmacologique

Il se fera toujours en association avec les modifications du mode de vie.

Avec le temps, de nombreuses spécialités ont été retirées du marché du fait d’effets indésirables, notamment cardiopulmonaires ou psychiques. Les seules molécules actuellement disponibles en France sont l’orlistat et, depuis peu, les analogues du GLP-1.

L’orlistat est un inhibiteur des lipases gastriques et pancréatiques, permettant de limiter l’hydrolyse des triglycérides alimentaires et ainsi de diminuer de 30 % leur absorption. Néanmoins, la prescription d’orlistat n’est pas recommandée par la Haute Autorité de santé (HAS) pour la prise en charge de l’obésité en raison de son efficacité modeste, des effets indésirables et des interactions médicamenteuses.

Chirurgie de l’obésité

Elle s’adresse aux formes les plus sévères et compliquées, après échec d’une prise en charge médicale bien conduite.

La chirurgie bariatrique vise à modifier l’anatomie et le fonctionnement du tractus digestif pour induire une perte de poids. Ses mécanismes d’action sont multiples et il est habituel de séparer les chirurgies restrictives pures (anneau gastrique et sleeve gastrectomie), d’une part, et les chirurgies restrictives et malabsorptives, d’autre part (by-pass et dérivation biliopancréatique).