Mécanismes d’action

On sait depuis longtemps que l’activation des cellules immunitaires dépend de récepteurs qui les incitent à entrer dans le cycle cellulaire et à se diviser et/ou à exprimer des gènes qui ne l’étaient pas auparavant, comme des gènes de cytokines, par exemple. On a découvert au début des années 1990 qu’à côté de ces récepteurs activateurs existaient aussi sur une même cellule des récepteurs inhibiteurs dont l’engagement simultané engendre un mélange de signaux d’activation et de signaux d’inhibition dont l’intégration détermine l’intensité de la réponse cellulaire (et empêche, à l’état normal, l’emballement de la réponse immunitaire).Or, on sait maintenant que les cellules tumorales ont la capacité d’activer les récepteurs inhibiteurs du système immunitaire empêchant ainsi leur destruction. Le Dr James Allison et le Pr Tasuku Honjo ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en octobre 2018 pour « leur découverte du traitement du cancer par inhibition de la régulation immunitaire négative ». James Allison a montré que l’administration d’anticorps monoclonaux ciblant CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, ou CD152) est capable de restaurer la capacité des lymphocytes à détruire les cellules cancéreuses, puis en 2010, la mise en évidence d’un effet thérapeutique majeur de l’utilisation d’un tel anticorps chez des patients présentant un mélanome métastatique. De son côté, Tasuku Honjo a découvert en 1992 PD-1 (programmed cell death-1), également exprimé sur les lymphocytes T. Ses recherches ont montré que PD-1 fonctionnait également comme un frein sur les lymphocytes T, mais par un mécanisme différent de celui de CTLA-4. Des expériences chez des souris porteuses de tumeurs qu’il a effectuées dans son laboratoire ont alors montré l’intérêt de bloquer l’interaction de PD-1 avec son ligand PD-L1 en utilisant des anticorps antagonistes.Il s’en est suivi un développement clinique qui a abouti en 2012 à la démonstration d’une claire efficacité du traitement par anticorps chez des patients ayant différents types de tumeurs, avec des rémissions à long terme, voire même une guérison inespérée chez certains d’entre eux. Tout cela a fait émerger le concept d’inhibiteur du contrôle immunitaire (ICI) dénommés aussi inhibiteurs de checkpoints.