Les médicaments de l’insuffisance cardiaque

Les médicaments

- Bêtabloquants : bisoprolol (Cardensiel) ; carvédilol (Kredex) ; métoprolol succinate (Selozok) ; nébivolol (Nébilox et Temerit).

- Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) : bénazépril ; captopril ; lisinopril (Zestril) ; périndopril (Coversyl).

- Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2) : candésartan (Atacand, Kenzen) ; losartan (Cozaar) ; valsartan (Tareg).

- Diurétiques de l’anse : furosémide (Lasilix) ; bumétanide (Burinex) ; pirétanide (Eurelix).

- Diurétiques antialdostérones : spironolactone (Aldactone) ; éplérénone (Inspra).

- Inhibiteurs du SGLT2 : dapagliflozine (Forxiga) ; empagliflozine (Jardiance).

- Digitaliques : digoxine (Digoxine Nativelle).

Nota bene : la canagliflozine (Invokana), troisième gliflozine actuellement commercialisée en France, n’est pour l’instant indiquée que dans le diabète de type 2.

Mécanismes d’action

Les bêtabloquants luttent contre les effets cardiotoxiques des catécholamines libérées par le système nerveux autonome liés à la stimulation adrénergique chronique induite par l’altération de la fonction ventriculaire gauche. Il en résulte principalement une amélioration de la structure et de la fonction ventriculaire gauche par des mécanismes multiples : diminution des besoins en oxygène du myocarde, réduction de la fréquence cardiaque, amélioration de la perfusion pulmonaire… En outre, les bêtabloquants réduisent la survenue de troubles du rythme cardiaques par inhibition des effets arythmogènes de la stimulation bêta-adrénergique. Enfin, en bloquant les récepteurs juxta-glomérulaires rénaux, les bêtabloquants diminuent les concentrations de rénine et par voie de conséquence celles d’angiotensine 2 et d’aldostérone.

Les IEC agissent en limitant la synthèse d’angiotensine 2 et d’aldostérone. L’inhibition par les sartans de la conversion de l’angiotensine 1 en angiotensine 2 est à l’origine d’une vasodilatation aidant le travail du cœur par diminution de la post-charge. La réduction de sécrétion d’aldostérone (déclenchée par l’angiotensine 2) renforce cet effet et pourrait également limiter le développement de la fibrose cardiaque. Enfin, les IEC inhibent la kinase 2 engendrant ainsi une augmentation de la bradykinine dotée d’une action vasodilatatrice.

La digoxine exerce ses effets via différents mécanismes dont l’un des principaux est représenté par une puissante inhibition de la pompe sodium/potassium-ATPase membranaire, entraînant indirectement une augmentation du calcium intracellulaire à l’origine d’un effet inotrope positif (renforcement de la contractilité cardiaque).

Derniers arrivés, les inhibiteurs des SGLT2 sont actuellement représentés par les gliflozines. Physiologiquement, la protéine de transport sodium-glucose 2 (Sodium glucose cotransporter type 2), située au niveau du tube contourné proximal rénal, assure la réabsorption du glucose librement filtré dans l’urine primitive. Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent la glycémie à jeun et postprandiale en favorisant une glycosurie, entraînant corrélativement une perte énergétique et in fine une perte de poids de l’ordre de 2 à 3 kg. Leur effet cardioprotecteur est actuellement imparfaitement connu. Les mécanismes avancés sont les suivants : effets hémodynamiques en lien avec une diminution de la volémie liée à l’effet diurétique avec diminution de la pression artérielle ; effets sur les métabolismes énergétiques avec augmentation de la disponibilité des corps cétoniques, qui sont un substrat énergétique de substitution pour le cœur défaillant ; actions directes sur les cellules cardiaques avec activation de certaines voies de signalisation comme les échangeurs sodium/protons, les MAP kinases et une baisse du stress cellulaire.

Dans quelles situations cliniques

Ces différentes classes sont utilisées isolément ou le plus souvent en associations pour un traitement personnalisé.

Les inhibiteurs de SGLT2 présentent le triple avantage d’être actif dans le diabète de type 2, la maladie rénale chronique et l’insuffisance cardiaque, trois pathologies fréquemment associées. Les gliflozines ont fait leurs preuves dans toutes les formes d’insuffisance cardiaque, y compris celle à fraction d’éjection préservée, aujourd’hui majoritaire, pour laquelle auparavant aucun traitement n’avait montré d’intérêt. Plusieurs études cliniques ont montré une réduction significative du risque de décès cardiovasculaire ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. De l’ordre de 15 % pour ce qui est du risque de décès cardiovasculaire, de 10 % pour celui de décès toutes causes confondues et de 30 % pour le nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque,

Posologies recommandées et plans de prise

Bêtabloquants

- Bisoprolol : posologie progressivement croissante en commençant par 1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine, puis 2,5 mg par jour pendant 1 semaine, jusqu’à 10 mg par jour en traitement d’entretien (si bonne tolérance). Les comprimés doivent être pris le matin, avant, pendant ou après le petit déjeuner.

- Nébivolol : dosage initial de 1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines, puis augmentation à 2,5 mg à une fois par jour pendant 1 à 2 semaines, 5 mg et enfin 10 mg une fois par jour.

À savoir : un traitement au long cours ne doit pas être interrompu brutalement et toujours progressivement, en divisant de moitié la posologie chaque semaine.

Diurétiques

- Furosémide : 1 à 2 mg/kg/j, en 1 ou 2 prises par jour.

- Spironolactone : 50 à 100 mg par jour. Exceptionnellement jusqu’à 300 mg par jour.

IEC

- Lisinopril : dose initiale de 2,5 mg, 1 fois par jour, puis augmentation progressive par paliers de 10 mg maximum, jusqu’à la dose maximale 35 mg 1 fois par jour.

- Périndopril : la dose initiale est de 40 mg, 2 fois par jour. Elle sera augmentée progressivement (paliers d’au moins 2 semaines) en fonction des effets. La dose maximale est de 160 mg, 2 fois par jour.

ARA2 (sartans)

- Candésartan : la dose initiale est de 4 mg par jour. Elle peut être ensuite progressivement augmentée jusqu'à 32 mg par jour.

- Valsartan : dose initiale de 40 mg, 2 fois par jour. Elle est augmentée progressivement en fonction de l'effet du traitement. La dose maximale est de 160 mg, 2 fois par jour.

Inhibiteurs de SGLT2

- Dapagliflozine : 10 mg, une fois par jour.

- Empagliflozine : 10 à 25 mg, une fois par jour.

Important :

- Ne pas initier de traitement si le DFG (débit de filtration glomérulaire) est inférieur à 25 ml/min ;

- Ces médicaments ne nécessitent pas de titration ;

- Rappeler au patient la nécessité de bien s’hydrater et de connaître les signes précoces des possibles effets indésirables.

Digitaliques

- Digoxine : 0,25 mg par jour ; 0,125 mg chez le sujet âgé.

À savoir : vigilance face aux signes de surdosage (parfois en rapport avec une interaction médicamenteuse), notamment nausées et vomissements.

Cas particuliers

Grossesse et allaitement

Les bêtabloquants et les ARA2 sont déconseillés au cours de la grossesse (sauf en cas de nécessité) et de l’allaitement.

Les diurétiques sont généralement déconseillés pendant la grossesse et contre-indiqués en cas d’allaitement (risque de blocage de la lactation).

Par prudence, il est déconseillé d’administrer une gliflozine durant les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse, ainsi qu’au cours de l’allaitement.

Vigilance requise

Contre-indications

Les bêtabloquants sont contre-indiqués en cas d’insuffisance cardiaque aiguë, de bradycardie ou d’hypotension orthostatique, d’asthme sévère et de formes sévères de troubles artériels périphériques occlusifs de type syndrome de Raynaud.

Les diurétiques de l’anse sont contre-indiqués en cas d’hypovolémie, de déshydratation (surtout chez la personne âgée). Les antialdostérones, ne doivent pas être utilisés en cas d’insuffisance rénale aiguë ou sévère, d’hyperkaliémie ou de maladie d’Addison (insuffisance surrénalienne).

Effets indésirables

- Bêtabloquants : bradycardie, vertiges, céphalées, nausées/vomissements, sensation de froid ou d’engourdissement aux extrémités, hypotension, asthénie, fatigue.

- IEC : hypotension, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées), vertiges, crampes musculaires, céphalées, asthénie, angioœdème, hyperkaliémie, toux sèche, modifications du goût, insuffisance rénale.

- ARA2 : céphalées, vertiges, augmentation du taux de créatinine ou de la kaliémie. Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, une hypotension est également fréquemment observée. Risque d'altération de la fonction rénale : surveillance régulière requise.

- Inhibiteurs de SGLT2 : les plus fréquents sont mycose génitale (surtout chez la femme), infection urinaire, hypotension par déplétion volémique (les iSGLT2 sont aussi des diurétiques) – surtout en cas d’association à un diurétique, diminution initiale et transitoire du DFG. Rares mais potentiellement graves (interruption du traitement) : acidocétose (nausées/vomissements, douleurs abdominales, soif intense, asthénie, confusion, troubles de la vigilance ; faire une cétonémie capillaire plutôt qu’une cétonurie) chez le diabétique (sans hyperglycémie majeure voire avec une glycémie normale), exceptionnellement gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée et des organes génitaux, d’origine souvent bactérienne).

À savoir : il est recommandé de suspendre les prises en cas d’insuffisance rénale aiguë (ou de menaces : diarrhées, vomissements), 3 jours avant une intervention chirurgicale, de jeûne prolongé ou d’infection sévère.

- Diurétiques de l’anse : hypotension orthostatique, perturbations hydroélectrolytiques, déshydratation, hypovolémie, augmentation de la créatininémie, des triglycérides, de l’uricémie et du cholestérol.

- Antialdostérones : hyperkaliémie, hyponatrémie, gynécomastie, somnolence, troubles des règles, impuissance, éruption cutanée.

- Digitaliques : troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhées), troubles de la vision (dyschromatopsie ; hallucination visuelle), troubles neurologiques (vertiges, céphalées, insomnie, troubles psychiatriques (confusion, délire, hallucinations, psychose ; surtout chez le sujet âgé).

Interactions médicamenteuses

- ARA2 : risque d’augmentation de la kaliémie avec les diurétiques hyperkaliémiants, les suppléments de potassium, ou d'autres médicaments (par exemple l'héparine). Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de sa toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Un effet similaire peut survenir avec les ARA2.

- Bêtabloquants : majoration du risque d’hypotension avec les antagonistes calciques de type dihydropyridine (association déconseillée avec ceux de type vérapamil) avec les antihypertenseurs et les médicaments pouvant induire une hypotension (ex : antidépresseurs tricycliques, phénothiazines), d’hypoglycémie avec l’insuline et les hypoglycémiants oraux.

- Digoxine : nombreuses interactions, notamment avec l’amiodarone et les bêtabloquants (bradycardie sévère), le calcium (troubles du rythme), les hypokaliémiants (augmentation de la toxicité de la digoxine), carbamazépine, rifampicine et millepertuis (diminution de la digoxinémie).

- Diurétiques : association déconseillée (diurétiques de l’anse) avec le lithium (augmentation de la lithémie), les médicaments hyponatrémiants (ex : antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, carbamazépine, oxcarbamazépine) ou ototoxiques (ex : organoplatines, aminosides). Attention avec les digitaliques (l’hypokaliémie favorise leurs effets toxiques), les IEC/ARA2 (risque d’hypotension) et les produits susceptibles d’induire des torsades de pointe – rôle favorisant de l’hypokaliémie (ex : quinidine, amiodarone, neuroleptiques phénothiaziniques, benzamides, butyrophénones). En ce qui concerne les antialdostérones : majoration du risque d’hyperkaliémie en cas d’association à des IEC/ARA2, AINS, d’héparines de bas poids moléculaire ou de certains immunosuppresseurs (ex : ciclosporine, tacrolimus).

- IEC : risque d’augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité de celui-ci, de la kaliémie en cas d’association avec un diurétique épargneur de potassium ou de substituts potassiques. Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie en cas de déplétion hydrosodée (diurétiques hypokaliémiants). Risque d’insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales (AINS).- Inhibiteurs de SGLT2 : majoration du risque hypoglycémique avec un antidiabétique hypoglycémiant (sulfamide, glinide, insuline) et de déshydratation avec un diurétique.

Une prise en charge personnalisée

Celle-ci comprend en premier lieu un traitement étiologique et préventif : meilleure prise en charge d’un diabète de type 2 (en privilégiant les gliflozines), d’une hypertension artérielle, reperfusion précoce à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, éviction des toxiques (alcool, tabac, cocaïne…), prévention de l’obésité, lutte contre la sédentarité, surveillance des chimiothérapies cardiotoxiques, contrôle des troubles du rythme, régime hyposodé (5 à 6 g par jour) en évitant les sels de régime contenant du potassium, vaccinations (grippe, Covid-19, pneumocoques). La surveillance régulière du poids est essentielle.

Quant au traitement médicamenteux, il place en première ligne les IEC/ARA2, les bêtabloquants, les diurétiques (traitement des œdèmes et de la congestion), les gliflozines et éventuellement les statines et antiagrégants plaquettaires. En outre, une éventuelle carence martiale doit être systématiquement corrigée par injections IV de carboxymaltose ferrique (inefficacité des formes orales).

L’European Society of cardiology (ESC) recommande l’introduction d’une gliflozine, quelle que soit la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG), tandis que la Haute Autorité de santé (HAS) considère que ces produits sont un traitement de première intention en cas de FEVG modérément réduite ou préservée, et un traitement de recours en cas FEVG réduite.