Pharmacologie

Le mécanisme d’action du paracétamol enfin connu

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Publié le 16/06/2025

Crédit photo : VOISIN/PHANIE

Une équipe de chercheurs américains pense avoir élucidé le mécanisme d’action du paracétamol, jusqu’ici très flou. Le paracétamol agirait sur le système de signalisation endocannabinoïde.

Personne n’était capable d’expliquer en détail le mécanisme d’action du paracétamol, pourtant synthétisé à la fin du XIXe siècle et aujourd’hui le médicament le plus prescrit en France. Des chercheurs américains viennent de publier dans la revue « Cell Reports Medicine » les résultats de leurs travaux.

Il a d’abord été avancé que le paracétamol inhibait la cyclo-oxygénase 2 dans le système nerveux central. Mais le paracétamol « est un faible inhibiteur de la COX1 ou de la COX2, nécessitant des concentrations élevées », tempèrent les chercheurs. Il a aussi été démontré que les effets analgésiques du paracétamol nécessitaient la présence du récepteur cannabinoïde CB1, localisé dans le système nerveux central et le long des voies de la douleur (neurones afférents primaires et moelle épinière). Partant de là, l’équipe américaine a mené différents essais sur des souris, dont le test de la plaque chauffante.

Résultat : le paracétamol inhibe « probablement », selon les chercheurs, l’enzyme diacylglycérol lipase α (DAGLα) nécessaire à la synthèse du 2-arachidonyl glycérol (2-AG), un cannabinoïde endogène agoniste des récepteurs CB1 (sur lesquels agit notamment le THC – tétrahydrocannabinol). « Cet effet est observé à des concentrations physiologiquement pertinentes, bien dans la plage thérapeutique des concentrations plasmatiques du paracétamol », justifie l’équipe américaine. En clair, le paracétamol inhibe l’enzyme qui active les récepteurs CB1.

Là où la réflexion se corse, c’est qu’il est généralement admis que l’activation des récepteurs CB1 a un effet antinociceptif, c’est-à-dire qui réduit la perception de la douleur. Les chercheurs obtiennent ici l’effet inverse. « Il est possible que ce mécanisme ait été négligé précisément parce que de nombreuses études ont montré que l'activation des récepteurs CB1 ou CB2 réduit la douleur ou l'inflammation. Cependant, il existe des preuves que l'inverse peut être vrai : que l'activation de CB1 peut être pro-algésique ou que l'antagonisme de CB1 peut être analgésique », expliquent les chercheurs. Tout dépendrait de la localisation des récepteurs CB1 : « Par exemple, si les récepteurs CB1 sont exprimés sur un circuit dont l'activation inhibe une voie nociceptive (tels que les neurones inhibiteurs), l'activation de ces récepteurs diminuera l'inhibition et augmentera la signalisation nociceptive. À l'inverse, l'inhibition de ces récepteurs CB1, soit par diminution de la production de 2-AG, soit par antagonisme des récepteurs CB1, diminuera la signalisation nociceptive. En effet, une telle voie a été décrite dans la moelle épinière. » Il reste désormais à déterminer « l’emplacement et le câblage », précisent les auteurs de l’étude.

L’expérience a aussi ses limites : les chercheurs n’ont pas pris en compte d’autres interactions (rôle notamment de la signalisation cannabinoïde dans la glie et microglie du cerveau). Par ailleurs, le mécanisme proposé doit pouvoir être transposé à l’humain.