Principales classes actuellement disponibles en ville
- Chimiothérapies conventionnelles : alkylants (cyclophosphamide : Endoxan), antimétabolites (capécitabine : Xéloda), inhibiteurs de topo-isomérases (étoposide : Celltop), anti-tubuline (vinorelbine : Navelbine)…
- Hormonothérapie : abiratérone (Zytiga), anastrozole (Arimidex), enzalutamide (Xtandi)…
- Inhibiteurs de PARP : olaparib (Lynparza), niraparib (Zejula), rucaparib (Rubraca), talazoparib (Talzenna)…
- Inhibiteurs des CDK 4 et 6 : abémaciclib (Verzenios), palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali)…
- Inhibiteurs EGFR et HER2 : lapatinib (Tyverb), tucatinib (Tukysa)…
- Inhibiteurs de mTOR : évérolimus (Afinitor)…
- Inhibiteurs du VEGF : axitinib (Inlyta), sorafénib (Nexavar), sunitinib (Sutent)…
- Inhibiteurs d’ALK : crizotinib (Xalkori), lorlatinib (Lorviqua)…
- Inhibiteurs de BRAF : vémurafénib (Zelboraf), encorafénib (Braftovi)…
- Inhibiteurs d’EGFR : erlotinib (Tarceva), géfitinib (Iressa), afatinib (Giotrif)…
- Inhibiteurs BCR-ABL : imatinib (Glivec), dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna)…
- Inhibiteurs du protéasome : ixazomib (Ninlaro)…
- Anti-JAK : ruxolitinib (Jakavi)…
- Inhibiteurs de la voie Hedgehog : vismodégib (Erivedge)…
Principales indications de récentes disponibilités en ville
Acalabrutinib (Calquence) : leucémie lymphoïde chronique
Asciminib (Scemblix) : leucémie myéloïde chronique
Avapritinib (Ayvakyt) : GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales)
Azacitidine (Onureg) : leucémie aiguë myéloïde
Cabozatinib (Cabometyx) : cancer de la thyroïde
Darolutamide (Nubeqa) : cancer de la prostate
Ixazomib (Ninlaro) : myélome multiple
Osimertinib (Tagrisso) : cancer bronchique
Quizatinib (Vanflyta) : leucémie aiguë myéloïde
Riprétinib (Qinlock) : GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales)
Sélinexor (Nexpovio) : myélome multiple
Selpercatinib (Retsevmo) : cancer bronchique, cancer de la thyroïde
Talazoparib (Talzenna) : cancer du sein
Vénétoclax (Venclyxto) : leucémie myéloïde chronique
Zanubrutinib (Brukinsa) : leucémie lymphoïde chronique, certains lymphomes et maladie de Waldenström (macroglobulinémie)
Mécanismes d’action
Hormonothérapie
Les inhibiteurs de l’aromatase entraînent une réduction de la biosynthèse des œstrogènes par inhibition compétitive de la transformation de l’androstènedione en estrone.
L’enzalutamide inhibe la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes.
L’abiratérone est un puissant inhibiteur de la biosynthèse des androgènes.
L’enzalutamide est un puissant inducteur enzymatique
Chimiothérapie conventionnelle
Les alkylants altèrent la structure des acides nucléiques par formation de liaisons covalentes.
Les antimétabolites bloquent ou détournent les voies de synthèse de l’ADN.
Les agents tubulo-affines inhibent la mitose au stade de la métaphase en s’opposant à la polymérisation de la tubuline du faisceau mitotique.
Les inhibiteurs de la topo-isomérase I arrêtent la division cellulaire en s’opposant à la re-soudure des deux extrémités de l’ADN.
Les inhibiteurs de la topo-isomérase II entraînent une modification de conformation de l’ADN empêchant l’entrée en mitose des cellules.
Thérapies ciblées
Alors que la chimiothérapie conventionnelle agit sur les cellules en division rapide, sans discrimination entre les cellules des tissus normaux et les cellules tumorales, les inhibiteurs de tyrosine-kinase – et les inhibiteurs de protéine kinase en général – interfèrent avec des cibles cellulaires spécifiques aux cellules malades.
- Les kinases sont des enzymes catalysant des réactions de phosphorylation. On en connaît plus de 500. Elles jouent un rôle clé dans de nombreux processus biologiques : elles régulent l’activité de nombreuses protéines et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. La plupart des tyrosine-kinases sont des protéines intracellulaires mais certaines sont des récepteurs membranaires avec des domaines de liaison extracellulaires et intracellulaires.
- Le protéasome est une unité multi-enzymatique assurant la destruction ciblée d’environ 80 % des protéines intracellulaires mal repliées, dénaturées ou obsolètes, restaurant ainsi une apoptose efficace des cellules tumorales. Ses inhibiteurs empêchent le renouvellement de protéines spécifiques maintenant l’homéostasie intracellulaire, ce qui aboutit à la mort de la cellule cancéreuse.
- L’olaparib et la talazoparib sont deux représentants d’une classe récente d’anticancéreux, celle des anti-PARP [poly(ADP-ribose) polymérases], enzymes jouant un rôle important dans la réparation de l’ADN et dont l’inhibition entraîne l’apoptose des cellules tumorales présentant une mutation des gènes BRCA.
- Les inhibiteurs de la voie Hedgehog (utilisés contre le cancer basocellulaire) freinent la prolifération, la survie et la différenciation cellulaire.
Posologies recommandées de nouveaux produits chez l’adulte
Cancer bronchique :
- Alectinib (Alecensa) : 600 mg, 2 fois par jour, au cours d’un repas.
- Osimertinib (Tagrisso) : 80 mg, 1 fois par jour.
- Selpercatinib (Retsevmo) : 120 mg (moins de 50 kg) ou 160 mg (plus de 50 kg), 2 fois par jour, à heures fixe, pendant ou en dehors des repas.
Cancer de l’ovaire :
- Niraparib (Zejula) : prise initiale de 200 mg en 1 prise par jour, puis 300 mg 1 fois par jour, de préférence au coucher pour diminuer les nausées.
Cancer du sein :
- Talazoparib (Talzenna) : 1 mg 1 fois par jour, avec ou sans nourriture.
Cancer de la prostate :
- Darolutamide (Nubeqa) : 600 mg, 2 fois par jour, au cours d’un repas.
Cancer de la thyroïde :
- Cabozantinib (Cabometyx) : 60 mg 1 fois par jour. Le patient ne doit rien manger au moins 2 heures avant, et jusqu'à 1 heure après la prise.
GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales) :
- Avapritinib (Ayvakyt) : 300 mg 1 fois par jour, à jeun.
- Riprétinib (Qinlock) : 150 mg par jour en 1 prise, au cours ou en dehors des repas.
Leucémie lymphoïde chronique :
- Acalabrutinib (Calquence) : 100 mg, 2 fois par jour, à 12 heures d’intervalle ; avec ou sans nourriture.
- Zanubrutinib (Brukinsa) : 160 mg 2 fois par jour ou 320 mg 1 fois par jour, avec ou sans nourriture.
Leucémie myéloïde chronique :
- Asciminib (Scemblix) : 40 mg, deux fois par jour, à 12 heures d’intervalle, en dehors des repas.
- Vénétoclax (Venclyxto) : dose initiale de 20 mg, 1 fois par jour pendant 7 jours, puis augmentation progressive de la posologie sur 5 semaines jusqu’à la dose de 400 mg 1 fois par jour. Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas afin d'éviter le risque de diminution de l'efficacité.
Leucémie aiguë myéloïde :
- Azacitidine (Onureg) : cycles de traitement de 28 jours, comprenant 300 mg, 1 fois par jour (au cours ou en dehors des repas), à peu près à la même heure pendant 14 jours, puis 14 jours sans prise.
- Quizartinib (Vanflyta) : en association à la chimiothérapie standard, 35,4 mg, 1 fois par jour (au cours ou en dehors des repas) pendant 2 semaines lors de chaque cycle d’induction ; en monothérapie en traitement d’entretien, 26,5 à 53 mg 1 fois par jour.
Myélome multiple :
- Ixazomib (Ninlaro) : à distance d’un repas, 4 mg, 1 fois par semaine les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de traitement de 28 jours.
- Sélinexor (Nexpovio) : en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, 100 mg, 1 fois par semaine ; en association avec la dexaméthasone, 80 mg 2 fois par semaine. Avec ou sans aliments.
Cas particuliers
Grossesse et allaitement
Tous les anticancéreux sont contre-indiqués au cours de la grossesse, voire même avant dans le cadre d’un projet de grossesse, et de l’allaitement. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception, à poursuivre plus ou moins longtemps, parfois plusieurs mois, après l’arrêt du traitement.
À savoir : une aménorrhée lors d’une chimiothérapie n’est pas un signe d’infertilité et ne dispense pas de l’utilisation d’une méthode contraceptive.
Insuffisance rénale ou hépatique
Les inhibiteurs de tyrosine-kinase et leurs métabolites sont excrétés principalement par voie biliaire et seulement une faible fraction de ces composés est éliminée par voie urinaire (moins de 20 %).
Néanmoins, par prudence, les fonctions rénale et aussi hépatique doivent faire l’objet d’un suivi régulier.
Personnes âgées
De nombreux paramètres pharmacologiques s’altèrent avec l’âge pouvant modifier le métabolisme de ces produits et doivent être pris en compte : diminution de la sécrétion gastrique, de la mobilité intestinale et de la surface d’absorption digestive, augmentation du contenu en graisses de l’organisme, diminution de l’eau extracellulaire et baisse du taux sanguin d’albumine, diminution du flux sanguin, modifications de l’activité des cytochromes P450, baisse de la filtration glomérulaire.
Vigilance requise
Contre-indications absolues
La plupart des anticancéreux administrés par voie orale sont contre-indiqués chez les patients présentant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère, une insuffisance rénale ou hépatique sévère ou encore une infection non contrôlée.
Effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose (au risque d’une baisse d’efficacité), une interruption temporaire ou encore un arrêt définitif du traitement.
La toxicité des anticancéreux conventionnels se manifeste souvent par une myélodépression (anémie, neutropénie/granulocytopénie, lymphopénie, thrombopénie – augmentation de sensibilité aux infections), à la tératogénicité, une alopécie, une atteinte des muqueuses digestives (stomatite, diarrhées, douleurs abdominales), des nausées/vomissements, des troubles de la cicatrisation, de la croissance (enfants) ou de la reproduction.
La capécitabine (pro-drogue du 5-fluoro-uracile) expose à la survenue d’un syndrome main-pied. Attention à une majoration du risque hémorragique en cas d’association aux anti-vitamines K.
Les anti-androgènes induisent des bouffées de chaleur, une asthénie, une perte de la libido, une gynécomastie et augmentent légèrement le risque de fractures. Certains produits exposent à un risque de neuropathie périphérique. Attention aussi au risque de thrombose veineuse profonde et donc d’embolie. Les inhibiteurs de l’aromatase entraînent assez souvent des arthralgies.
Inhibiteurs du protéasome : neuropathie périphérique (engourdissement, douleur ou faiblesse au niveau des mains et des pieds), sensation de fatigue intense, nausées/vomissements, diarrhée ou constipation, thrombopénie, anémie, neutropénie.
Principaux effets indésirables des inhibiteurs de protéines kinases
- Atteintes dermatologiques : rashs cutanés, notamment avec les inhibiteurs de BRAF, d’EGFR ou de BTK, syndromes mains-pieds (inflammation cutanée douloureuse), avec notamment les inhibiteurs multikinases anti-angiogéniques et les inhibiteurs d’EGFR.
- Atteintes oculaires : troubles de la vision (inhibiteurs de ALK), atteintes de la cornée (inhibiteurs d’EGFR) ou uvéites (inhibiteurs de BRAF).
- Atteintes cardiovasculaires : hypertension artérielle (inhibiteurs de l’angiogénèse), allongement de l’espace QT (inhibiteurs multikinases), diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (inhibiteurs de BRAF).
- Atteintes gastro-intestinales : diarrhées (inhibiteurs de l’angiogénèse, inhibiteurs de BRAF, inhibiteurs de BTK…).
- Atteintes hématologiques : neutropénie, thrombocytopénie (inhibiteurs de JAK, notamment).
- Atteintes diverses : troubles respiratoires, métaboliques, infections…
Interactions médicamenteuses
Il convient de déconseiller formellement aux patients de consommer du jus de pamplemousse et les produits à base de millepertuis.
Certains inhibiteurs de tyrosine-kinase induisent un allongement de l’intervalle QT. Leur association à d’autres produits exerçant le même type d’effet ou avec des inhibiteurs puissants des cytochromes P450 (CYP3A4), qui augmentent les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de tyrosine-kinase, exige donc une particulière prudence.
À l’inverse, les inducteurs des cytochromes peuvent diminuer l’activité de ces produits.
Un anti-androgène, l’enzalutamide, qui est un puissant inducteur enzymatique, peut modifier la cinétique de très nombreuses classes de médicaments avec des effets parfois prolongés plusieurs semaines après son arrêt.
L’administration prolongée d’anti-histaminiques H2 ou d’inhibiteurs de la pompe à protons risque de diminuer la concentration plasmatique de certains inhibiteurs de tyrosine-kinase (dasatinib, sorafénib…).
L’administration prolongée d’anti-H2 ou d’IPP peut diminuer la concentration plasmatique de certains inhibiteurs de tyrosine-kinase
Des fiches pratiques sur la chimiothérapie orale
L’institut national du cancer (e-cancer.fr) a mis en ligne une série de fiches sur les anticancéreux oraux présentant les mesures à mettre en œuvre propres à prévenir certains effets indésirables, les modalités de leur détection précoce et les conduites à ternir en cas de toxicité avérée.
L’OMEDIT Bretagne, l’OMEDIT Normandie et l’OMEDIT Pays de la Loire collaborent pour la mise à disposition d’outils et de fiches pour le bon usage des médicaments anticancéreux oraux : fiches VOC (voie orale contre le cancer).
Règles fondamentales de bon usage des anticancéreux oraux
- Le médicament doit être conservé dans son blister jusqu’au dernier moment ; en cas d’utilisation d’un pilulier, l’emballage peut être découpé autour du comprimé. Enfin, il est conseillé de se laver les mains après la prise du médicament.
- L’observance est essentielle à l’efficacité, tout comme le respect (le cas échéant) du moment de la ou des prises par rapport aux repas, pour des raisons de biodisponibilité.
- Prendre le ou les produits à peu près à la même heure chaque jour.
- Les posologies sont ajustables selon la tolérance, mais seulement sur décision du prescripteur.
- Généralement, les comprimés et gélules doivent être avalées tels quels et ne doivent donc être ni broyés, ni coupés, ni mâchés. Parfois, pas de substitution possible entre gélules et comprimés d’une même spécialité (à vérifier au cas par cas).
- Le patient doit connaître la démarche à suivre en cas d’oubli de prise, les possibles effets indésirables, ainsi que les mesures de prévention et de prise en charge.
- Par prudence, il faut éviter la consommation de jus de pamplemousse, ainsi que de s’exposer au soleil sans protection (risque de majoration du risque de cancers cutanés).
- Lors de chaque délivrance, demander au patient les produits d’automédication (y compris de phytothérapie) éventuellement utilisés en association (interactions médicamenteuses).
À retenir
- Il est essentiel de respecter strictement le schéma d’administration spécifique à chaque produit : posologie, moment des prises dans la journée et par rapport aux repas, éventuels cycles d’administration.
- Les effets indésirables potentiels doivent être connus des patients, car ils peuvent entraîner une mauvaise observance source de baisse d’efficacité. Si les mesures préventives ou correctives mises en œuvre ne sont pas suffisantes, une diminution de la posologie peut être envisagée (uniquement sur décision médicale).
- Attention au risque d’interactions médicamenteuses, qu’il s’agisse de médicaments prescrits, conseillés ou d’automédication.
Testez-vous
1. À quelle classe d’anticancéreux appartient le ribociclib ?
a) Inhibiteurs de tyrosine-kinase ;
b) Inhibiteurs de kinases cycline-dépendantes ;
c) Inhibiteurs de BRAF.
2. Quel produit peut majorer fortement le risque hémorragique des antivitamines K ?
a) Capécitabine ;
b) Talazoparib ;
c) Vénétoclax.
3. Citez un produit devant être administré au cours d’un repas :
a) Alectinib ;
b) Talazoparib ;
c) Darolutamide.
Réponses : 1. b) ; 2. a) ; 3. a) et c).
A la Une
Vente en ligne à la française : soyez prêts pour octobre !
Arboviroses
Chikungunya : le nombre de cas importés bat des records
Cotisations retraite
Réforme de l’assiette sociale : les pharmaciens en sortiront-ils gagnants ?
Économie officinale
L’USPO s’interroge sur l’avenir du réseau