La forme la plus fréquente de démence, la maladie d’Alzheimer représente une maladie multifactorielle liée à l’age, au terrain génétique, ainsi qu’à des facteurs environnementaux encore mal connus en dehors des facteurs de risque cardiovasculaire et des facteurs protecteurs du mode de vie (exercice physique et mental, caféine modérée, bon sommeil, alimentation saine…).
Bien que l’on ait identifié à ce jour une trentaine de variants de susceptibilité pour la maladie d’Alzheimer, dont le plus important est l’allèle e4 de l’apolipoprotéine E (APOE) - qui multiplie respectivement par 3 et 15 le risque de maladie chez les hétérozygotes et les homozygotes (et est impliqué dans 20 à 25 % des cas d’Alzheimer) - ces variants génétiques n’ont jamais été intégrés dans un cadre épidémiologique pour prédire le risque.
Une équipe internationale, dirigée par des chercheurs des universités californiennes de San Francisco (UCSF) et de San Diego (UCSD), a maintenant développé un indice de risque polygénique (« polygenic hazard scoring » ou PHS). « Nous avons examiné conjointement les données génétiques de 3 larges cohortes de cas-témoins (plus de 70 000 personnes) et les estimations épidémiologiques afin de créer l’indice, puis nous avons répliqué nos résultats sur un échantillon indépendant, et enfin nous les avons validés avec les biomarqueurs connus de la pathologie d’Alzheimer », explique le Dr Rahul Desikan (UCSF), premier signataire de l’étude publiée dans la revue « PLOS ».
Indice de précocité
En combinant les taux d’incidence de la maladie dans la population et l’indice PHS issu du génotype pour chaque individu, les chercheurs ont estimé pour chaque personne le risque instantané de développer la maladie d’Alzheimer. Ils ont confirmé que les personnes possédant un indice de risque élevé (quartile supérieur) développent la maladie à un âge plus jeune, et leur taux d’incidence annuel de la maladie est le plus élevé. De façon importante, l’indice PHS peut identifier les personnes encore cognitivement normales qui développeront finalement la maladie. De plus, l’indice est instructif même pour les personnes non porteuses de l’allèle de risque majeur APOE e4 : ceux qui ont un indice dans le quartile supérieur développent la maladie 10 ans plus tôt que ceux ayant un indice dans le quartile le plus bas.
« Pour un individu donné, et pour un âge donné, nous pouvons calculer le risque annuel personnalisé de développer la maladie d’Alzheimer, précise le Dr Desikan. Nous pensons que cet indice de risque polygénique sera très utile, en complément des autres marqueurs de neurodégénérescence, lors du diagnostic précoce de la maladie, à la fois pour déterminer le pronostic et comme stratégie pour enrichir les essais cliniques en patients à haut risque de maladie. » D’un point de vue clinique, « l’indice de risque polygénique offre un outil pour évaluer non seulement le risque d’un individu de développer la maladie d’Alzheimer dans sa vie, mais aussi pour prédire l’âge d’apparition de la maladie, ajoute pour sa part le Dr Anders Dale (UCSD). Tout aussi important, l’évaluation de cet indice peut mieux informer les essais de prévention et de thérapies. »
Avant de pouvoir utiliser cet indice en clinique, il reste à le valider prospectivement dans de larges cohortes représentatives de la population générale puisque les participants évalués dans l’étude étaient issus de centres spécialisés pour la maladie d’Alzheimer ou la mémoire.
PLOS 21 mars 2017, Desikan et coll.
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