La grossesse : de nombreux mécanismes intriqués

Publié le 02/04/2021

Les médicaments ne représenteraient « que » de l’ordre de 2 % du total des anomalies congénitales.
La prise de médicament durant la grossesse est fréquente et souvent inévitable. Une récente étude épidémiologique a d’ailleurs montré que 93 % des femmes enceintes en France recevraient au moins un médicament*. Ces traitements peuvent avoir pour but de soigner la mère (ex : épilepsie, diabète, cancer…), le fœtus (ex : arythmie fœtale), ou les deux (ex : VIH).Modifications pharmacocinétiquesCelles-ci sont nombreuses car il s’agit d’une unité tricompartimentale, foeto-materno-placentaire, expliquant l’existence de propriétés cinétiques spécifiques à l’état de grossesse.
- Influence sur l’absorption : le temps de remplissage gastrique est augmenté, tandis que l’activité sécrétoire est réduite au cours des deux premiers trimestres. Ces modifications concourent à élever le pH gastrique ainsi que le pouvoir tampon, ce qui influence l’ionisation des molécules acides et bases faibles, avec une possible augmentation de la vitesse d’absorption. L’absorption cutanée, tissulaire (voies transmuqueuse, sous-cutanée et intramusculaire) et pulmonaire peut également être affectée par les changements physiologiques de la grossesse. Néanmoins, au total, il est souvent difficile de prédire l’effet global sur l’activité médicamenteuse.
Certaines pathologies associées à la grossesse peuvent perturber l‘absorption. Il en est ainsi des nausées et vomissements qui diminuent l‘absorption. D‘autre part, la constipation, qui provoque une diminution du transit et donc de l‘absorption, a une prévalence augmentée durant la grossesse. Enfin, l‘augmentation du pH, associée au reflux gastro-intestinal, favorise l‘ionisation des bases faibles ce qui va diminuer leur absorption. En parallèle, quelques traitements pris classiquement durant la grossesse, comme les antiacides, peuvent provoquer des interactions.
- Influence sur la distribution : au cours du premier trimestre, le débit cardiaque et le débit rénal augmentent, le débit hépatique n’étant pas modifié en ce qui le concerne. À partir de la 30e semaine d’aménorrhée, le volume plasmatique a augmenté de moitié avec une hypoalbuminémie de dilution. Il en résulte une diminution de la concentration plasmatique des médicaments, une dilution et une augmentation de leur fraction libre.
- Influence sur le métabolisme : l’activité du cytochrome P450 est affectée par la grossesse.
- Influence sur l’élimination : en fin de grossesse, le débit sanguin rénal est augmenté d’environ 50 %, ce qui peut conduire à l’accélération de l’excrétion de certains médicaments.Passage transplacentaire des médicamentsÀ partir de la 10e semaine suivant la conception, les sangs maternel et fœtal sont séparés par la « barrière placentaire » constituée par l’endothélium des capillaires fœtaux, le mésenchyme qui les entoure et le trophoblaste. Ces circulations se juxtaposent sans jamais se mélanger.
Le passage des médicaments et de leurs métabolites au travers du placenta et donc vers le fœtus dépend de nombreux paramètres : liposolubilité, pKa (coefficient de dissociation), poids moléculaire…
Les mécanismes mis en jeu sont surtout représentés par la diffusion passive et le transport actif.
La diffusion passive ne nécessite pas d’énergie, n’est pas saturable et n’est pas sujette à l’inhibition compétitive. Celle-ci est favorable aux molécules ayant un faible poids moléculaire (inférieur à 500 Da), très liposolubles et non ionisées.
Le transport actif nécessite de l’énergie. De nombreux transporteurs ont été découverts dans le placenta : certains facilitent l’entrée des médicaments vers le fœtus (pompes d’influx), tandis que d’autres permettent de limiter l’exposition fœtale (pompes d’efflux ; notamment la P-gp ou glycoprotéine P, dont le taux d’expression varie avec l’âge gestationnel).
Enfin, il existe également des processus d’endocytose.Modifications pharmacodynamiquesLa grossesse n’apparaît pas comme un facteur de variabilité pharmacodynamique direct chez la femme. En revanche, il est bien sûr primordial de tenir compte du risque tératogène et du risque pour le nouveau-né.Des risques variables en fonction de la période de la grossesseQuatre grandes périodes sont classiquement distinguées :
- Du jour de la fécondation au 12e jour de grossesse (période d’implantation) : un médicament embryotoxique provoque une fausse couche spontanée. C’est la loi du « tout ou rien ».
- Du 13e jour jusqu’à la 10e semaine : durant cette période (dite embryonnaire), qui correspond à l’organogenèse, le risque tératogène est maximal. Certains médicaments sont formellement contre-indiqués durant cette période, comme la thalidomide, les rétinoïdes, les cytotoxiques (anticancéreux), les antivitamines K, les tétracyclines, le lithium…
- Jusqu’au mois précédant l’accouchement (période fœtale ou période de maturation et de croissance des organes en place), correspond un risque de foetotoxicité, associé à une persistance du risque de malformation. C’est ainsi, par exemple, que les anti-angiotensine (IEC et ARA II) sont contre-indiqués au cours des deux derniers trimestres en raison du risque d’insuffisance rénale fœtale (voire de mort fœtale), par hypoplasie rénale ; tandis que les anti-inflammatoires non stéroïdiens exposent à un risque d’hypertension pulmonaire par fermeture prématurée du canal artériel et d’insuffisance rénale pour le fœtus.
- En fin de grossesse, au cours de la période périnatale, la prise de certains médicaments par la future mère expose à des effets indésirables particuliers, liés à un sevrage néonatal faisant suite à un état d’imprégnation. Citons, par exemple, le cas des morphiniques (dépression respiratoire puis syndrome de sevrage), des bêtabloquants (accident hypoglycémique), des benzodiazépines (hypotonie musculaire), des neuroleptiques (troubles extrapyramidaux) ou encore celui des antithyroïdiens de synthèse (hypothyroïdie).
Auxquels il convient d’ajouter les effets à distance de la naissance, parmi lesquels des troubles cognitifs ou du comportement (par exemple le syndrome d’hyperactivité) ou encore des troubles survenant à la seconde génération (diéthylstilboestrol).
Selon le médicament, le risque malformatif (qui varie considérablement d’un produit à l’autre) peut se concentrer sur telle ou telle période ou concerner l’ensemble de la grossesse.


Source : lequotidiendupharmacien.fr