Thérapie génique des enfants-bulles

Restauration immune inégalée chez cinq patients

Publié le 25/04/2016
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Dans un essai de phase 1/2, une thérapie génique lentivirale avec faible conditionnement a permis d’obtenir une reconstitution sans précédent du système immunitaire chez des enfants et jeunes adultes atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X.

« Notre thérapie génique a corrigé plusieurs types de cellules immunes (T, NK et B) et restauré l’immunité humorale chez de jeunes adultes atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (DICS-X), contrairement aux précédentes thérapies géniques », explique au « Quotidien » le Dr Suk See De Ravin, chercheuse au National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID, NIH) aux États-Unis.

Ces patients « n’ont plus besoin d’une supplémentation en IgG ; ils peuvent développer une réponse immune à la vaccination, guérir de leurs infections chroniques et leur santé globale s’améliore », poursuit-elle.

Résultats prometteurs

« Même si une plus grande experience clinique et un suivi plus long sont nécessaires, ces résultats prometteurs suggèrent que la thérapie génique doit être envisagée précocement chez les patients afin de minimiser ou de prévenir les lésions d’organes potentiellement fatales qui surviennent lorsque la greffe de moelle osseuse ne réussit pas à procurer une défense immune suffisante », souligne le Dr Brian Sorrentino, cosignataire de l’étude et hématologue au St Jude Children’s Research Hospital à Memphis (TN, Etats-Unis).

Le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (DICS-X) est une maladie génétique rare des garçons, causée par des mutations du gène de la chaîne commune gamma de plusieurs récepteurs d’interleukines (dont l’IL-2). Les garçons naissent sans défenses immunitaires (lymphocytes T et B, cellules tueuses naturelles ou NK) et sont placés dans un environnement stérile (la « bulle ») pour éviter les infections.

Le traitement de choix est la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) HLA-identique d’un frère ou d’une soeur non affecté pour reconstituer leur immunité. À défaut, une greffe de CSH semi-compatible (haploidentique) provenant d’un parent permet de sauver leur vie, mais elle n’améliore que l’immunité des cellules T et un traitement à vie par immunoglobulines est nécessaire.

De même, une thérapie génique gamma-retrovirale chez les bébés-bulles peut corriger les cellules T sans toutefois corriger les cellules B ou NK ; mais cette thérapie génique échoue chez les enfants plus âgés atteints de DICS-X.

Un nouveau vecteur lentiviral

De Ravin et coll. ont donc évalué une nouvelle thérapie génique pour le DICS-X, utilisant pour la première fois : 1) un vecteur lentiviral ; 2) un système de production stable permettant d’augmenter la production du vecteur ; 3) et un conditionnement non myélo-ablatif par faible dose de busulfan.

L’essai de phase 1/2 porte sur 5 patients atteints de DICS-X, âgés de 23, 22, 7, 16 et 10 ans, qui présentaient un déficit immunitaire persistant, avec infections virales chroniques, en dépit d’une ou plusieurs greffes de CSH haploidentique dans la petite enfance. En pratique, après prélèvement des CSH chez les patients, les chercheurs ont introduit dans ces cellules le vecteur lentiviral porteur du gène IL2RG normal, puis ont réinjecté ces cellules chez les patients préalablement conditionnés par busulfan.

L’amélioration est sans précédent. Les deux premiers patients traités (23 et 22 ans), suivis pendant 3 et 2 ans, ont présenté une expansion des cellules immunes corrigées, notamment des cellules T (13 à 55 %), B (38 %) et NK (56 à 76 %), s’accompagnant d’une restauration de l’immunité humorale et d’une amélioration clinique, avec éradication de l’infection chronique à norovirus et amélioration des verrues et du molluscum contagiosum chez les 2 patients.

Le deuxième patient, après s’être amélioré pendant 2 ans, est cependant décédé d’une lésion pulmonaire préexistante. Les 3 autres patients, suivis de 6 à 9 mois après thérapie génique, présentent également des taux prometteurs de correction génique et des améliorations de la fonction immune.Cette thérapie génique ne semble pour l’instant poser aucun problème de sécurité, et le vecteur lentiviral est doté de dispositifs pour l’empêcher d’activer des gènes adjacents.

Sur la base de ces résultats, un essai de thérapie génique lentivirale a été débuté à l’hôpital St Jude chez des nourrissons atteints de DICS-X, dépourvus de donneurs HLA-identiques. « Nous espérons que cette nouvelle thérapie génique améliorera la fonction immune et transformera la vie des jeunes patients touchés par cette maladie dévastatrice », espère le Dr Sorrentino.

Science Translational Medicine, De Ravin et coll., 20 avril 2016.
Dr Veronique Nguyen

Source : Le Quotidien du Pharmacien: 3260