Principaux médicaments
Alopécie androgénétique :
- Voie locale : minoxidil (Alopexy, Alostil, Unipexil et nombreux génériques) ;
- Voie générale : finastéride.
Antimycosiques : terbinafine (Lamisil…), itraconazole (génériques).
Inhibiteurs de Janus kinases (iJAK) : baricitinib (Olumiant, nouveau), ritlécitinib (Litfulo, nouveau).
À retenir
- Plusieurs pathologies de natures très diverses peuvent être à l’origine de modifications capillaires. De nombreuses classes thérapeutiques peuvent être responsables d’alopécies au-delà de la chimiothérapie anticancéreuse.
- Si l’alopécie est fréquente au cours des traitements oncologiques, il existe de très importantes différences dans la fréquence de leur survenue en fonction des classes et à l’intérieur d’une même classe d’un produit à l’autre.
- Les effets iatrogènes ne concernent pas seulement la chute des cheveux : les autres types de poils, ainsi que leur aspect, sont concernés.
- Le finastéride n’est indiqué que chez l’homme ainsi que les formes topiques de minoxidil dosé à 5 % ; les formes dosées à 2 % pouvant être employées dans les deux sexes.
- La pelade vient de bénéficier d’une grande avancée thérapeutique avec l’arrivée des inhibiteurs de Janus kinases.
- Depuis le retrait de la griséofulvine, le traitement des teignes est assuré par la terbinafine et l’itraconazole.
Mécanismes d’action
Initialement développé comme antihypertenseur, le minoxidil induit une vasodilatation via une activation de l’ouverture des canaux potassiques. Sous forme topique, il améliore la vascularisation du cuir chevelu, stimule la croissance des kératinocytes et la pousse des cheveux (par allongement du cycle pilaire) chez certains sujets présentant une alopécie androgénétique. Cet effet, variable d’une personne à l’autre, demande un certain délai pour se manifester, de l’ordre de 4 mois. À l’arrêt des applications, la repousse cesse et un retour à l’état initial est prévisible sous 3 à 4 mois.
Le finastéride est un inhibiteur de la 5-alpha-réductase de type 2 qui assure la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone, dont le taux est plus élevé au sein des follicules pileux « miniaturisés » du cuir chevelu des sujets masculins souffrant d’alopécie androgénétique. Développé initialement dans le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, le finastéride est utilisé également dans l’alopécie androgénétique chez l’homme de 18 à 41 ans. Les essais cliniques ont montré une stabilisation de la chute des cheveux dans environ 90 % des cas et une majoration de la repousse dans 50 à 75 % des cas.
Les Janus kinases (baricitinib, ritlécitinib) sont des enzymes de la classe des tyrosine-kinases impliquées dans plusieurs voies de signalisation intracellulaires, concernant notamment le follicule pileux. Commercialisés depuis peu, ces produits sont indiqués dans la pelade. Le ritlécitinib est indiqué à partir de l’âge de 12 ans, le baricitinib à partir de 18 ans.
L’accumulation intracellulaire de squalène serait responsable de l’action fongicide de la terbinafine.
L’itraconazole, comme les antifongiques azolés en général, agit par inhibition sélective de la 14-alpha-deméthylase, une enzyme impliquée dans la biosynthèse de l’ergostérol, constituant essentiel de la membrane fongique.
Dans quelles situations cliniques ?
Il n’existe pas un, mais plusieurs types d’alopécies, y compris iatrogènes.
Alopécie androgénétique
La chute progressive des cheveux, appelée alopécie androgénétique ou androgénique, concerne 20 % de la population, dont la moitié des hommes de plus de 50 ans et 40 % des femmes, tout particulièrement touchées après la ménopause.
Chez l’homme, sa physiopathologie est complexe et fait intervenir une hypersensibilité aux androgènes des follicules pileux médiée par une prédisposition génétique. En effet, les androgènes sont de puissants régulateurs du cycle pilaire : ils favorisent la pousse des poils axillaires, pubiens et du visage (barbe), mais, à l’inverse, entraînent au niveau capillaire une miniaturisation, un arrêt de la croissance et un raccourcissement de la phase anagène (croissance). L’action de ces hormones dépend de leur biodisponibilité locale. Au sein du tissu cutané, la testostérone est convertie en dihydrotestostérone (DHT) par l’intermédiaire de la 5-alpha-réductase. Or, cette DHT possède une affinité supérieure à celle des androgènes pour le récepteur aux androgènes et forme avec celui-ci un complexe plus stable. Chez les patients atteints d’alopécie androgénétique, ces récepteurs plus « affins » (origine polygénique probable) induisent ainsi une action hormonale plus importante.
Deux médicaments sont approuvés dans cette indication, à utiliser au long cours :
- Le minoxidil topique à 2 ou 5 % (effet suspensif). Il faut prévenir le patient de la survenue attendue d’un effluvium (chute de cheveux très abondante) au cours des 3 premiers mois, marqueur d’une bonne réponse à venir ;
- Le finastéride 1 mg qui stabilise la progression de la calvitie et entraîne une repousse dans un tiers des cas.
Chez la femme, l’alopécie androgénétique est la cause la plus fréquente d’alopécie diffuse chronique chez la femme, en particulier après la ménopause. Si l’imprégnation androgénique du cuir chevelu en est la cause, le rôle de ces hormones est moins clairement établi que chez l’homme. Il s’agirait davantage d’une hypersensibilité des follicules pileux survenant dans un contexte de prédisposition génétique. Les contraceptifs induisant un climat d’hyperandrogénie iatrogène peuvent déclencher ou aggraver une alopécie androgénétique (progestatifs de 1ère ou 2e génération, DIU au lévonorgestrel, implants progestatifs).
La solution de minoxidil à 2 % est le traitement classique. Ce produit ralentit la chute et redonne du calibre aux cheveux. En revanche, le finastéride n’est, en principe, pas recommandé. Sa prescription éventuelle (hors AMM) est réservée aux spécialistes. Les traitements anti-androgènes, en cas d’hyperandrogénie, sont peu efficaces. La spironolactone, un diurétique possédant aussi un effet anti-androgène, semble avoir une certaine efficacité (hors AMM), en bloquant l’action de la DHT sur les follicules pileux de la partie supérieure du cuir chevelu.
Pelade
La pelade, qui affecterait 1 à 2 % de la population au cours d’une vie, est une pathologie dysimmunitaire (auto-immune) complexe survenant chez des sujets prédisposés sous l’influence de divers facteurs environnementaux. Elle témoigne d’un mécanisme cytotoxique médié par des lymphocytes dirigés contre un auto-antigène du follicule pileux.
L’arrivée des inhibiteurs de JAK, dotés d’une bonne tolérance globale, a révolutionné le traitement de cette pathologie avec des résultats très significatifs dans les formes sévères (80 à 90 % de repousse chez environ 30 à 40 % des sujets, y compris en ce qui concerne les cils et sourcils) mais sans perdre de vue que leurs effets ne sont que suspensifs.
Teignes
Les teignes sont majoritairement dues à des dermatophytes et frappent majoritairement les enfants. Depuis le retrait du marché de la griséofulvine en 2021, les deux principaux antimycosiques utilisés par voie générale sont la terbinafine et l’itraconazole, pendant 4 à 6 semaines, en association avec un traitement antifongique local (crème, shampooing, lotion…).
Zoom sur les alopécies médicamenteuses
Anticancéreux, anticoagulants, antiépileptiques, antithyroïdiens, rétinoïdes sont parmi les médicaments alopéciants
En oncologie
L’alopécie est un effet indésirable fréquent de nombreuses thérapies anticancéreuses. Sa fréquence varie en fonction du type de thérapie. Cliniquement, l’alopécie peut être soudaine ou progressive, diffuse ou localisée, réversible ou (rarement) permanente. Elle peut s’accompagner de dysesthésie, de prurit et de sécheresse cutanée du cuir chevelu. L’alopécie peut concerner tous les poils du corps et ne pas être restreinte au scalp. Ainsi, il n’est pas rare d’observer des alopécies des cils, des sourcils, des poils pubiens ou de la région axillaire chez des patients traités par chimiothérapie.
On classe schématiquement les alopécies induites par un agent antinéoplasique en trois groupes en fonction de leur physiopathologie :
- Les alopécies par destruction du follicule (chimiothérapie, radiothérapie, thérapies ciblées) ;
- Les alopécies par miniaturisation du follicule (hormonothérapie, thérapies ciblées) ;
- Les alopécies par blocage du cycle pilaire (immunothérapie).
Iatrogénie : les chimiothérapies ne sont pas toutes responsables d’alopécie
La fréquence moyenne de l’alopécie est estimée à 65 %. Mais, toutes les chimiothérapies ne sont pas également alopéciantes. Parmi les chimiothérapies conventionnelles, on distingue :
- Les produits fortement alopéciants (chute des cheveux précoce et intense) : cyclophosphamide, doxorubicine, épirubicine, paclitaxel, docétaxel… ;
- Les produits moyennement alopéciants (chute des cheveux modérée et progressive) : mitoxantrone, méthotrexate, vinblastine, irinotécan... ;
- Les produits peu ou pas alopéciants (chute des cheveux rare et modérée) : 5-fluorouracile (5FU), capecitabine, cisplatine, oxaliplatine…
Thérapies ciblées : contrairement aux chimiothérapies conventionnelles qui ciblent les cellules en prolifération, les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux, inhibiteurs de protéines kinases IPK) recouvrent des mécanismes d’action et des cibles très différents. L’alopécie sous thérapie ciblée n’apparaît pas de manière abrupte et peut régresser alors que le traitement est poursuivi, avec tout un panel possible de modifications capillaires : texture, densité, couleur et taux de renouvellement. Une alopécie surviendrait, en moyenne, chez environ 15 % des patients traités par une thérapie ciblée, avec cependant une grande variabilité selon les molécules. L’alopécie peut parfois prendre un caractère cicatriciel, conséquence directe d’une papulo-pustulose faciale, toxicité caractéristique des anti-EGFR (cétuximab, erlotinib, géfitinib), lorsque celle-ci s’étend sur le scalp. Les inhibiteurs de BRAF (dabrafénib, encorafénib, vémurafenib), utilisés surtout dans le mélanome, entraînent une alopécie initiale chez environ 20 % des patients traités, avec cependant une repousse capillaire possible en dépit de la poursuite du traitement. Les inhibiteurs de la voie Hedgehog, notamment indiqués dans le traitement du carcinome basocellulaire (sonidégib, vismodégib), présentent un taux élevé d’alopécie, de l’ordre de 60 % et des cas d’alopécie persistante ont été rapportés. À propos des IPK dits « multicibles » que sont le sorafénib et le régorafénib, il convient de considérer le risque d’alopécie, puisque des fréquences de 25-30 % ont été rapportées dans la littérature.
Immunothérapie : alors que la toxicité cutanée de ces produits (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) est très fréquente (40 % des patients), les estimations actuelles évaluent la fréquence d’alopécie à 1-2 %, avec une variation selon la molécule utilisée. Les mécanismes en cause impliquent la réactivation du système immunitaire conduisant à une dysimmunité cellulaire attaquant directement le cuir chevelu. En outre, des changements de texture et des processus de repigmentation capillaire ont été décrits.
L’hormonothérapie utilisée dans le cancer du sein (anastrozole, létrozole, tamoxifène) peut entraîner une perte de cheveux le plus souvent incomplète. Celle-ci survient généralement après un délai de 2 à 6 mois, mais parfois aussi après plusieurs années.
Alopécies médicamenteuses d’origine non cytotoxique
Plusieurs classes, très différentes, peuvent être impliquées. Il s’agit surtout des anticoagulants, antiépileptiques (oxcarbazépine, topiramate, valproate), antithyroïdiens et des rétinoïdes.
D’autres types de médicaments peuvent également être concernés, avec des fréquences variables : antiviraux (interférons, lamivudine), anti-TNF alpha (adalimumab), immunosuppresseurs (léflunomide, mycophénolate mofétil), contraceptifs (implant/DIU : étonogestrel, lévonorgestrel), acitrétine, captopril, éflornithine, les statines (rare)…
Traitements et plans de prise
- Finastéride : 1 mg par jour, pendant ou en dehors des repas. Il n’existe aucune preuve qu’une augmentation de la posologie majore l’efficacité du produit. 3 à 6 mois de traitement (voire 12 mois) sont généralement nécessaires avant de pouvoir constater une stabilisation manifeste de la chute des cheveux. Une utilisation continue est recommandée pour maintenir le bénéfice thérapeutique. Après l’arrêt, les effets bénéfiques commencent à régresser au 6e mois et disparaissent après 9 à 12 mois.
À savoir : les comprimés cassés ou écrasés ne doivent pas être manipulés par des femmes enceintes ou susceptibles de l’être en raison de risques potentiels pour le fœtus de sexe masculin.
- Minoxidil : à partir de 18 ans, 1 ou 2 applications par jour de 1 ml de solution sur le cuir chevelu (cheveux secs), quelle que soit l’étendue de la zone à traiter, en prenant pour point de départ le centre de la zone à traiter. Se laver les mains avant et après application. Il est déconseillé d’appliquer ce produit en cas de chute brutale de cheveux.
À rappeler : ne pas inhaler, mettre en contact avec l’œil ou les muqueuses. Eviter de s’exposer directement au soleil et aux rayonnements UV.
- Baricitinib : la dose recommandée est de 4 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour peut convenir aux patients de 75 ans et plus et peut être envisagée pour les patients ayant des antécédents d'infections chroniques ou récurrentes. Une dose de 2 mg une fois par jour peut être également envisagée pour les patients dont l'activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose. Lorsqu'une réponse stable a été obtenue, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins plusieurs mois, afin d'éviter une rechute. La balance bénéfice/risque du traitement doit être réévaluée à intervalles réguliers pour chaque patient.
- Ritlécitinib : 50 mg une fois par jour à partir de 12 ans. L’initiation du traitement est subordonnée à la réalisation d’une numération des plaquettes (minimum requis : 100 000/mm3) et des lymphocytes (minimum requis : 500/mm3). Paramètres devant être également régulièrement surveillés par la suite.
Rappel : sauf absence d’alternative thérapeutique, les iJAK ne doivent pas être utilisés chez les plus de 65 ans, les sujets fumeurs ou ayant fumé pendant une longue durée, ayant d’autres facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne et être utilisés avec prudence en cas de facteurs de risque thromboemboliques veineux autres que les précédents. Une surveillance biologique est nécessaire durant le traitement : plaquettes, lymphocytes.
- Itraconazole : 100 mg, une fois par jour, immédiatement après un repas, pendant 6 semaines.
- Terbinafine : 250 mg, une fois par jour, de préférence au cours d’un repas et à la même heure.
Après l’arrêt du finastéride, les effets bénéfiques commencent à régresser au 6e mois
Cas particuliers
Grossesse et allaitement
Le finastéride est contre-indiqué chez la femme.
Les iJAK sont contre-indiqués en cas de grossesse (nécessité d’une contraception efficace, à poursuivre 1 mois après l’arrêt du produit) ou d’allaitement.
Utilisation déconseillée des applications de solutions de minoxidil chez la femme enceinte, tout particulièrement à partir du 5e mois, ainsi qu’en cas d’allaitement.
L’itraconazole est contre-indiqué au cours de la grossesse et de l’allaitement.
Insuffisance rénale ou hépatique
La posologie de certains produits doit être réduite en cas d’insuffisance rénale.
Prudence avec le finastéride en cas d’insuffisance hépatique.
Vigilance requise
Contre-indications absolues
Les inhibiteurs de JAK sont contre-indiqués en cas d’infection active (une éventuelle tuberculose doit être recherchée). Vigilance au regard du risque et des événements thrombo-emboliques.
Les solutions de minoxidil ne doivent pas être appliquées sur une peau lésée. Prudence en cas de dermatose du cuir chevelu, de pelade diffuse et de maladie cardiovasculaire.
L’itraconazole est contre-indiqué en cas d’insuffisance cardiaque congestive, d’insuffisance ventriculaire. Prudence en cas de BPCO, de cirrhose, chez le sujet âgé et d’infection VIH.
La terbinafine est contre-indiquée en cas de maladie hépatique chronique ou active.
Principaux effets indésirables
- Finastéride : anxiété, dépression, idées suicidaires, troubles sexuels. Prudence en cas de troubles psychiatriques. Un suivi régulier (d’abord au 3e mois, puis tous les 6 mois) est recommandé.
À savoir : le finastéride diminuant le taux de PSA (antigène prostatique spécifique), il convient de multiplier par 2 le taux de ce marqueur avant de considérer le résultat.
- Inhibiteurs de JAK : diarrhée, acné, augmentation du risque d’infections des voies aériennes supérieures, élévation des transaminases et urticaire, hypercholestérolémie.
- Itraconazole : risque d’hépatotoxicité (surveillance hépatique régulière requise). Douleurs abdominales, dyspepsie, nausées/vomissements, diarrhée, sensations vertigineuses, dysgueusie, toux, dyspnée.
- Minoxidil : risque d’hypertrichose, d’irritation du cuir chevelu, de modification de la couleur ou de la texture des cheveux.
À savoir : le traitement doit être interrompu en cas d’hypotension, de tachycardie, de douleur thoracique ou de réactions cutanées sévères.
- Terbinafine : baisse de l’appétit, douleurs abdominales, nausées/vomissements, urines foncées, selles décolorées, rash cutané. Surveillance hépatique régulière requise.
Finastéride : réévaluation en cours
En octobre 2024, l’ANSM a annoncé le lancement d’une réévaluation européenne des médicaments renfermant du finastéride (ou du dutastéride, indiqué uniquement dans le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate).
Cette réévaluation porte tout particulièrement sur les effets indésirables en matière de troubles de la fonction sexuelle et de troubles psychiatriques. Dans l’attente, l’ANSM recommande d’arrêter les prises de finastéride en cas d’apparition de troubles psychiques, et, notamment, d’idées suicidaires.
Interactions médicamenteuses
- Baricitinib : risque d’interaction avec les inhibiteurs puissants de l’OAT 3 (transporteur d’anions organiques de type 3), comme le probénécide, devant conduire à diviser la posologie par 2. Les inhibiteurs faibles comme l’ibuprofène et le diclofénac ne semblent pas exposer à un risque significatif.
- Finastéride : bien que métabolisé par le cytochrome P450 3A4, le risque d’interactions semble faible.
- Itraconazole : très nombreuses interactions possibles avec ce puissant inhibiteur du cytochrome 3A4, se traduisant par exemple par une augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine, de la buprénorphine, du dabigatran, de la digoxine, de l’édoxaban, de l’hydroquinidine, du salmétérol, de la venlafaxine… À l’inverse, les produits à base de millepertuis peuvent diminuer considérablement l’activité de l’itraconazole.
- Minoxidil : risque potentiel de majoration de la résorption du produit en cas d’association à d’autres médicaments par voie cutanée.
- Terbinafine : interactions en lien avec le cytochrome 3A4, dont la terbinafine est un inhibiteur. Baisse de l’activité de la terbinafine en cas d’association à la rifampicine. Risque d’interactions impliquant le CYP2D6 : risque de diminution des effets de la ciclosporine, de la codéine, du tramadol et du tamoxifène (par inhibition de la formation de son métabolite actif).
Testez-vous
1. Quel est le délai d’action moyen du minoxidil topique ?
a) 1 mois ;
b) 2 mois ;
c) 4 mois.
2. Citez une chimiothérapie très alopéciante :
a) Docétaxel ;
b) Capecitabine ;
c) Oxaliplatine.
3. Quelle est l’affirmation vraie ?
a) Le finastéride est contre-indiqué chez la femme ;
b) Les inhibiteurs de JAK peuvent être utilisés en cas de grossesse ;
c) L’itraconazole doit être administré à la fin des repas.
Réponses : 1. c) ; 2. a) ; 3. a) et c).
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