Principaux médicaments
- Œstrogènes : promestriène (Colpotrophine) ; estradiol ou 17-bêta-estradiol (Estring, Délidose, Dermestril, Estréva, Femsept, Oromone, Provames et Œstrodose) ; estriol (Blissel, Gydrelle, Physiogine et Trophicrème)…
- Progestatifs : médrogestone (Colprone) ; dydrogestérone (Duphaston) ; progestérone – Utrogestan, Progestan, Estima) ; tibolone (Livial ; effets œstrogéniques et progestatifs) ; prastérone ou DHEA (Intrarosa ; effets œstrogéniques et androgéniques)…
- Associations : estradiol + dydrogestérone (Climaston) ; estradiol + médroxyprogestérone (Duova)…
- Médicaments ciblant les troubles vasomoteurs : bêta-alanine (Abufène) ; fézolinétant (Veoza ; nouveau)…
Nous n’aborderons pas les médicaments anti-ostéoporotiques dans le cadre de ce dossier.
La patiente type
La ménopause se caractérise à la fois par l’arrêt des possibilités de procréation et celle des menstruations. En 2024, 17 millions de femmes sont concernées en France par la ménopause. 500 000 femmes entrent en ménopause chaque année.
En France, l’âge moyen de la ménopause est de 51 ans. La ménopause est dite naturelle (ou physiologique) lorsqu’elle survient spontanément après 45 ans. Entre 40 et 45 ans on parle de ménopause anticipée, à distinguer de l’insuffisance ovarienne prématurée qui survient avant 40 ans. Enfin, la ménopause est dite tardive lorsqu’elle survient après 55 ans. La périménopause, quant à elle, se définit par le début de l’anomalie des cycles et la survenue de signes climatériques, jusqu’à l’arrêt complet de l’activité ovarienne. Elle survient en moyenne à 47 ans et dure environ 4 ans.
Un diagnostic rétrospectif : biologiquement, la ménopause est marquée par un taux d’œstradiol sanguin effondré (inférieur à 20 pg/l) et un taux d’hormone folliculostimulante (FSH) élevé (supérieur à 30 UI/l). Par convention, le diagnostic de ménopause n’est posé qu’au terme d’une année complète sans règle. La transition ménopausique peut être masquée chez les femmes encore sous contraception hormonale. Le critère clinique de 12 mois d’aménorrhée ne peut pas être utilisé pour le diagnostic de certitude chez les femmes ayant reçu un traitement gonadotoxique dans le cadre d’un cancer. Les thérapies ciblées anti-œstrogéniques utilisées dans la prise en charge du cancer du sein n’exercent pas de gonadotoxicité, mais peuvent perturber les cycles et entraîner une aménorrhée sans que celle-ci soit nécessairement liée à une insuffisance ovarienne.
Les symptômes clés : bouffées de chaleur, diurnes et surtout nocturnes (sueurs), se prolongeant généralement pendant plusieurs années, en moyenne 4,5 ans après les dernières règles ; symptômes anxiodépressifs, 2,5 fois plus fréquents au moment de la transition ménopausique ; troubles du sommeil et « brain fog » (brouillard cérébral) qui peut entraîner des difficultés de concentration et réduire la compétitivité professionnelle. Les muqueuses vulvovaginales et urinaires expriment de nombreux récepteurs aux œstrogènes qui assurent le maintien d’une épaisseur épithéliale optimale et favorisent la lubrification tissulaire en stimulant notamment la production d’acide hyaluronique. Privées de l’action des œstrogènes, ces muqueuses s’assèchent et s’atrophient, donnant lieu à différents symptômes (inconfort vulvovaginal, dyspareunie, saignements post-coïtaux, diminution de la libido, anorgasmie, urgenturie, dysurie et infections urinaires fréquentes) regroupés sous le terme de syndrome génito-urinaire de la ménopause.
Mécanismes d’action
L’estradiol ou 17-bêta-estradiol, métabolisé en estrone, est l’estrogène majeur circulant, jouant un rôle clé dans la fertilité et le maintien des caractères sexuels, tandis que l’estriol est surtout produit au cours de la grossesse par le placenta.
Les œstrogènes agissent via des récepteurs nucléaires, conduisant à des modifications de la transcription de certains gènes et à la synthèse des protéines correspondantes. Ces récepteurs sont situés essentiellement au niveau des organes sexuels féminins mais aussi de l’hypothalamus, de l’hypophyse, du foie et des os.
Ils stimulent notamment la croissance de l’endomètre et majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. En plus de leurs effets génomiques, les œstrogènes exercent des effets rapides non génomiques, comme la vasodilatation qui s’explique par une activation directe des canaux potassiques de la membrane plasmique et une relaxation des fibres lisses vasculaires.
Citons également les effets métaboliques des œstrogènes : activité anabolisante (bien que beaucoup plus faible que celle des androgènes), modification du taux sérique de certains facteurs de la coagulation (baisse du fibrinogène, procoagulant, et aussi de l’antithrombine et de la protéine S, facteurs anticoagulants), effet anti-ostéoporotique, diminution des LDL et augmentation des HDL qui expliquerait une diminution, avant la ménopause, de la fréquence des accidents cardiovasculaires, des coronaropathies et des infarctus du myocarde.
Les progestatifs agissent également via des récepteurs nucléaires en modifiant la transcription de gènes cibles. Certains progestatifs possèdent une autre activité hormonale, androgène par exemple (voire aussi anti-androgène). Après la ménopause, la progestérone est volontiers utilisée en traitement substitutif. Les propriétés de la dydrogestérone sont proches de celles de la progestérone. D’autres progestatifs de synthèse sont également utilisés au cours de la préménopause et de la ménopause, comme la médrogestone.
La tibolone, bien que souvent classée parmi les progestatifs, exerce en fait conjointement des effets multiples : œstrogéniques, progestatifs, androgéniques (faiblement).
Enfin, la prastérone exerce des effets à la fois œstrogéniques et androgéniques.
Le mécanisme d’action de la bêta-alanine demeure hypothétique. Cette molécule s’opposerait à la vasodilatation des vaisseaux sanguins via plusieurs mécanismes non hormonaux.
Le fézolinétant est le premier représentant de la classe des antagonistes du récepteur de la neurokinine 3, indiqué dans le traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères associés à la ménopause. Plus précisément, le fézolinétant bloque la liaison de la neurokinine B (NKB) au neurone kisspeptine/neurokinine B/dynorphine (KNDy), modulant ainsi l’activité neuronale dans le centre thermorégulateur situé dans l’hypothalamus, qui a l’état physiologique est inhibée par les œstrogènes. L’administration de fézolinétant permet de rétablir l’équilibre perturbé dans le centre thermorégulateur, réduisant ainsi le nombre et la sévérité des SVM chez les femmes ménopausées.
Dans quelles situations cliniques ?
À la ménopause, les œstrogènes réduisent les troubles du climatère (période de changements endocriniens, somatiques et psychologiques qui survient à la ménopause), notamment les troubles vasomoteurs, et réduisent la progression de l’ostéoporose.
Posologies recommandées et plans de prise
Traitement hormonal de la ménopause (THM)
Œstrogènes :
- Estriol : 0,5 ou 1 mg une fois par jour, par voie orale, de préférence à heure fixe.
- Estradiol : par voie transcutanée, sous forme de gel, 0,5 à 1,5 mg/j, pendant 24 à 28 jours par mois. Applications sur une peau propre, le matin ou le soir, sur l’abdomen, les cuisses, les bras ou la région lombaires ; mais pas sur les seins, ni sur les muqueuses. Laisser sécher pendant environ 2 minutes avant de s’habiller. Se laver les mains après l’application du gel.
- Estradiol : 1 patch (dosé à 2, 4 ou 8 mg) tous les 3 ou 4 jours.
Progestatifs : en complément des œstrogènes chez les femmes non hystérectomisées pour s’opposer au développement d’une hyperplasie endométriale pendant les 12 à 14 derniers jours de traitement œstrogénique. Chez les femmes hystérectomisées, il n’est pas recommandé d’associer un progestatif, sauf en cas d’antécédents d’endométriose.
- Dydrogestérone : 10 à 30 mg par jour.
- Médrogestone : 5 à 10 mg par jour.
- Progestérone : 100 mg, 2 fois par jour ou 200 mg 1 fois par jour.
Effets combinés, œstrogènes, progestogènes, androgènes :
- Tibolone : 2,5 mg, 1 fois par jour.
Effets œstrogéniques et androgéniques :
- Prastérone : 1 ovule dosé à 6,5 mg, 1 fois par jour au coucher.
Associations hormonales :
- Estradiol 0,5, 1 ou 2 mg + dydrogestérone 5 ou 10 mg : 1 cp par jour, sans interruption.
- Estradiol 2 mg + médroxyprogestérone 0 ou 10 mg (Divina) : 1 cp/j (2 et 0 mg) pendant 11 jours, puis 1 cp/j (2 et 10 mg) pendant 10 jours ; arrêt pendant 7 jours, puis reprise.
- Estradiol 1 ou 2 mg + médroxyprogestérone 2,5 ou 5 mg : un comprimé par jour, par voie orale, sans intervalle libre.
Hormonothérapie locale
- Estradiol : insertion d’un anneau vaginal dosé à 2 mg laissé en place 90 jours, puis remplacé selon les besoins. La durée maximale d’un traitement continu ne doit pas dépasser 2 ans.
- Estriol : 1 application vaginale de 1 g de gel (100 mg/100 g) par jour et une application en couche mince sur la vulve, pendant 1 semaine, puis 1 application tous les 2 jours jusqu’à disparition des symptômes (en moyenne au bout de 3 semaines). Traitement renouvelable.
- Estriol : 1 ovule dosé à 0,5 mg, 2 à 3 fois par semaine.
- Promestriène (capsules vaginales ou crème) : 1 capsule par jour, de préférence le soir, 20 jours par mois ; 1 application de gel par jour, pendant la première semaine de traitement, puis 1 application tous les 2 jours jusqu’à régression des symptômes.
Symptômes vasomoteurs
- Abufène : 400 mg, 1 à 3 fois par jour, par cures renouvelables de 5 à 10 jours.
- Fézolinétant : 45 mg une fois par jour, par voie orale.
Cas particuliers
Les œstrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, prudence en cas d’insuffisance rénale ou cardiaque.
Vigilance requise
Contre-indications
Les œstrogènes ne doivent pas être utilisés en cas de cancer du sein (ou d’antécédents), de tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes, d’hémorragie génitale non diagnostiquée, d’hyperplasie endométriale non traitée, d’antécédents d’accident thrombo-embolique veineux ou en évolution, de troubles thrombophiliques connus (ex : déficit en protéine C ou S), d’accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (ex : infarctus du myocarde, angor) ou d’affection hépatique aiguë ou d’antécédents, jusqu’à normalisation des tests hépatiques.
Les progestatifs sont contre-indiqués en cas de cancer hormonodépendant, de troubles connus de la coagulation sanguine, d’accident thrombo-embolique en évolution, de saignement génital intermittent d’origine indéterminée, d’insuffisance hépatique grave ou d’antécédent de méningiome.
Effets indésirables
- Œstrogènes : céphalées, tension mammaire, irritabilité, saignements intermenstruels, majoration du risque d’accidents thrombotiques surtout en cas de facteurs prédisposants (hyperlipidémie, tabagisme…) et de prise par voie orale (lors du premier passage hépatique : forte stimulation de la synthèse d’angiotensinogène, de facteurs procoagulants et de lipides athérogènes), augmentation, du risque de cancer de l’endomètre s’ils sont administrés seuls (mais pas en cas d’association à la prise continue ou discontinue d’un progestatif).
- Progestatifs : irrégularités du cycle menstruel, saignements intermenstruels, acné et augmentation de la pilosité pour ceux ayant des propriétés androgènes, aggravation d’une insuffisance veineuse, insomnie (ou au contraire somnolence), vertiges (1 à 3 heures après la prise), humeur dépressive, irritabilité, diminution de la libido, fatigue, troubles digestifs, prise de poids, thrombophlébite.
- Bêta-alanine : rarement, éruption cutanée.
- Fézolinétant : il s’agit essentiellement de douleurs abdominales, d’une diarrhée et/ou d’insomnie. Une élévation des transaminases hépatiques est également possible, rendant nécessaire la réalisation d’un bilan hépatique avant l’instauration du traitement, puis sa répétition chaque mois les 3 premiers mois.
Interactions médicamenteuses
Celles-ci sont rares en ce qui concerne les œstrogènes et les progestatifs, se limitant à une possible augmentation de leur métabolisme en cas de prise concomitante d’inducteurs enzymatiques, notamment du cytochrome P450, comme certains antiépileptiques, des anti-infectieux ainsi que les préparations à base de millepertuis.
Remarque : la voie transcutanée évitant l’effet de premier passage hépatique, le métabolisme des œstrogènes pourrait donc être moins affecté par les inducteurs enzymatiques administrés par voie orale.
Une prise en charge globale
Elle doit tenir compte non seulement des symptômes mais aussi des conséquences pathologiques tardives (perte osseuse, augmentation du risque cardiovasculaire), ce qui implique également d’agir sur les facteurs de risque dans l’objectif de maintenir ou restaurer, la meilleure qualité de vie possible. La prévention revêt une importance cruciale.
Hygiène de vie
L’amélioration de l’hygiène de vie et de la nutrition (des apports suffisants en calcium et vitamine D sont, notamment, très recommandés), l’éviction du tabagisme et une activité physique régulière peuvent contribuer à limiter l’impact à long terme de la carence œstrogénique, comme celui du vieillissement sur le développement de nombreuses pathologies.
Traitement hormonal de la ménopause
En raison d’un risque d’hyperœstrogénie lié à la persistance, ou à la reprise transitoire, de l’activité ovarienne, il est recommandé de ne débuter le THM qu’après confirmation clinique de la ménopause. En outre, il n’est pas recommandé de commencer un THM plus de 10 ans après le début de la ménopause (voir encadré).
Il n’est pas recommandé de commencer un THM plus de 10 ans après le début de la ménopause
Il est recommandé de privilégier le 17-bêta-estradiol ou le valérate d’estradiol associés à la progestérone micronisée ou à la dydrogestérone au moins 12 jours par mois, sauf en cas d’hystérectomie. Le choix entre schéma séquentiel (avec règles) ou combiné (sans règles) doit tenir compte du souhait de la patiente d’avoir ou non des hémorragies de privation. Le schéma classique est le mode combiné continu en raison de sa supériorité au regard de la protection endométriale et du souhait de la majorité des femmes d’une absence d’hémorragie de privation :
- Schémas combinés sans hémorragie de privation : œstrogène et progestatif de J1 à J25 ou J31 (possibilité d’administrer les deux hormones sans interruption) ;
- Schéma séquentiel : œstrogène J1 à J5 et progestatif J14 à J25 ; œstrogène J1 à J31 et progestatif J18 à J31.
Le syndrome génito-urinaire bénéficie du THM par voie orale ou cutanée, mais surtout de l’apport d’œstrogènes à faible dose (et de prastérone) par voie vaginale, en particulier vis-à-vis des symptômes urinaires.
À savoir :
- Toutes les molécules à activité œstrogénique sont efficaces pour diminuer la fréquence et l’intensité des troubles vasomoteurs, quelle que soit la voie d’administration, orale ou transdermique.
- Leur efficacité est dose-dépendante sur la plupart des tissus, le sein, l’endomètre et l’os étant les plus œstrogéno-dépendants.
- Toutes les doses d’œstrogènes, y compris les faibles doses et tous les types de schéma d’administration sont efficaces sur la fréquence et l’intensité des troubles vasomoteurs.
THM : point d’actualité
Bouffées de chaleur : l’efficacité est très élevée et amplement démontrée, avec un effet dose-dépendant.
Bénéfices osseux : les œstrogènes s’opposent à la perte osseuse ainsi qu’à la dégradation de la microarchitecture de l’os. Après 12 à 18 mois, le remodelage osseux se stabilise au niveau de préménopause de la densité minérale osseuse (DMO). Là encore, il existe un effet-dose des œstrogènes, avec, néanmoins une variabilité inter-individuelle de la réponse densitométrique.
Impact cardiovasculaire : ce point a fait l’objet de nombreuses analyses (et polémiques) depuis les résultats de la grande étude américaine WHI (Women Health Initiative) publiés en 2002, qui avaient montré que l’administration orale d’œstrogènes conjugués équins et de d’acétate de médroxyprogestérone augmentait le risque de cancer du sein et surtout des accidents cardiovasculaires et cérébrovasculaires (AVC). L’étude (étude de cohorte randomisée en double aveugle) a été très critiquée car le traitement était donné à des patientes de 63 ans en moyenne, donc à distance de la ménopause. Les analyses en sous-groupe d’âge ont permis néanmoins de suggérer une fenêtre d’intervention dans les 10 premières années de la ménopause.
Aujourd’hui, on sait que :
- Le risque d’infarctus du myocarde n’est pas augmenté et même sensiblement diminué lorsque le THM est utilisé moins de 10 ans après le début de la ménopause (avant la constitution de plaques d’athérome). Néanmoins, le consensus actuel est qu’un THM ne doit pas être institué dans un unique but de protection cardiovasculaire ;
- Un surrisque d’AVC ischémique existe avec les œstrogènes utilisés par voie orale, seuls ou combinés à un progestatif, mais le risque absolu est faible en début de ménopause. Ce surrisque ne semble pas exister avec l’œstrogénothérapie par voie transdermique à dose faible ou modérée associée à la progestérone naturelle ;
- Les œstrogènes par voie orale augmentent légèrement le risque thromboembolique veineux (dont l’incidence augmente physiologiquement avec l’âge), ce qui ne semble pas être le cas pour la voie transdermique ;
- Cancers : la situation est différenciée vis-à-vis du cancer avec une augmentation du risque de cancer du sein (durée dépendant) – sans différence probante en fonction de la voie d’administration –, et (très légèrement) du cancer de l’ovaire. À l’inverse, on observe une absence de risque, voire une diminution du risque de cancer de l’endomètre sous réserve d’une prise minimale de 12 jours par mois d’un progestatif. Et une baisse de l’incidence des cancers colorectaux, du pancréas, de l’œsophage, de l’estomac et du foie.
Rappelons que la chlormadinone et le nomégestrol (progestatifs) ne doivent plus être utilisés dans la ménopause en raison d’un surrisque, faible mais avéré, de méningiome.
Traitements non hormonaux
Jusqu’à il y a très peu de temps, le seul médicament ayant une AMM dans les troubles vasomoteurs était la bêta-alanine dont les preuves d’activité sont faibles. Le fézolinétant, qui vient tout juste d’être commercialisé en France, bénéficie quant à lui de résultats cliniques significatifs.
Certains inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (paroxétine, citalopram, escitalopram) ainsi que des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (venlafaxine) montrent une certaine efficacité dans la diminution de la fréquence et de la sévérité des troubles vasomoteurs. Il en est de même de la gabapentine, de la prégabaline et de la clonidine. Mais aucun de ces produits n’a l’AMM en France.
Préserver le capital osseux
Le manque d’œstrogènes accentue le catabolisme osseux. Le risque cumulé pour une femme de 50 ans de présenter une fracture ostéoporotique jusqu’à la fin de sa vie est estimé à 40 %. Le THM, voire des anti-ostéoporotiques, peut être envisagé en fonction du risque fracturaire.
Testez-vous
1. Combien de jours un progestatif doit-il être administré dans un schéma de THM ?
a) 8 - 10 jours ;
b) 12 -14 jours ;
c) 16 - 18 jours.
2. Quelle est l’affirmation vraie ?
a). Abufène est administré sous forme de cures de 5 à 10 jours ;
b) Le fézolinétant doit faire l’objet d’une surveillance hépatique les 3 premiers mois ;
c) Les progestatifs peuvent entraîner des vertiges.
3. Quelle est l’affirmation fausse ?
a) L’activité des œstrogènes est diminuée par les inducteurs enzymatiques ;
b) Les œstrogènes par voie transdermique ne semblent pas augmenter le risque thrombo-embolique ;
c) Les formes d’hormonothérapie locale s’administrent tous les jours, sans interruption.
4. Quelle est la durée maximale d’emploi du THM à observer après le début de la ménopause pour éviter une augmentation du risque d’infarctus du myocarde ?
a) 5 ans ;
b) 8 ans ;
c) 10 ans.
Réponses : 1. b) ; 2. a), b) et c) ; 3. c) ; 4. c).
À retenir
- La transition ménopausique est caractérisée par la diminution progressive de la sécrétion physiologique des œstrogènes.
- Les conséquences de la ménopause sont dominées à court/moyen terme par les troubles climatériques, susceptibles d’impacter fortement la qualité de vie, et, à plus long terme, par le risque fracturaire post-ménopausique et l’augmentation du risque cardiovasculaire.
- L’arrivée d’un médicament innovant et non hormonal, le fézolinétant, représente une avancée significative dans la prise en charge des troubles vasomoteurs (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes).
- De nombreuses données permettent aujourd’hui une utilisation plus rationnelle du traitement hormonal de la ménopause. La prise en compte des éventuels facteurs de risque de la patiente, le choix des produits et leurs schémas d’administration ainsi que le moment d’initialisation et la durée du THM sont autant de paramètres essentiels afin de maîtriser le rapport bénéfices/risques.
- L’hormonothérapie locale est efficace sur le syndrome génito-urinaire.
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