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Chloroquine : décryptage d'une controverse

Par
Charlotte Demarti -
Pascal MARIE -
Mélanie Maziere -
Marie Bonte -
Publié le 31/03/2020
Projetées sous les feux de l'actualité dans la recherche d'un traitement contre le Covid-19, chloroquine et hydroxychloroquine suscitent autant d'espoir que d'interrogations. Pour vous aider à y voir plus clair dans le brouillard d'informations qui circulent, nous répondons ici aux 5 questions que vous vous posez sans doute.
Raoult

Raoult
Crédit photo : AFP/GERARD JULIEN

Pourquoi la chloroquine ?

L’idée de tester la chloroquine est une constante face aux épidémies virales : VIH/sida, grippe, chikungunya, dengue, Zika, Ebola… et aussi SRAS et MERS-CoV, appartenant à la grande famille des coronavirus. Malheureusement, comme le rappellent les deux infectiologues Franck Touret et Xavier de Lamballerie, si les résultats in vitro, voire chez l’animal, sont souvent prometteurs, l’espoir est régulièrement déçu lors des essais chez l’homme. D’où un certain enthousiasme lorsque des chercheurs chinois, après des tests in vitro prometteurs, ont annoncé en février que des essais cliniques avaient montré des résultats supérieurs pour l'hydroxychloroquine (voir encadré) chez une centaine de patients Covid-19. Mais, en dehors d’une courte publication préliminaire – c’est-à-dire avant validation par un comité scientifique – dans la revue « Bioscience Trends » le 19 février -, aucune autre précision n’a été apportée. Cela n’empêche pas l’infectiologue marseillais Didier Raoult, d’annoncer avec enthousiasme que cette molécule est la solution. Il obtient l’autorisation de mener sa propre étude, ce qu’il fait la première quinzaine de mars. Suit l’emballement médiatique. Pourtant, le 6 mars, une autre étude chinoise ne note pas de différence d'évolution entre les patients sous hydroxychloroquine et le groupe témoin. Cette fois l'écho médiatique est absent.

Que dit l’étude du Pr Raoult ?

Publiée le 20 mars dernier dans « The International Journal of Antimicrobial Agents », l’étude sur l’utilisation d’hydroxychloroquine et d’azithromycine pour traiter le Covid-19 conclut que, après 6 jours sous hydroxychloroquine (600 mg/jour), 70 % des patients ne présentent plus de charge virale (et 100 % des 6 patients ayant en plus reçu de l’azithromycine), alors que c’est le cas chez seulement 12,5 % des 16 patients du groupe témoin. Des résultats extrêmement positifs, si l’étude n’était pas truffée de biais la rendant inexploitable. La communauté scientifique ne manque pas de les relever : cet essai clinique ouvert et non-randomisé ne répond pas aux standards scientifiques internationaux, l’un des 18 signataires est l’éditeur de la revue qui publie, et l’essai ne concerne que 20 patients. Pire, quatre patients ont été sciemment exclus – trois lorsqu’ils ont été transférés en soins intensifs et un lorsqu’il est décédé. La méthode de mesure de la charge virale est également sujette à caution. Tout comme la méthodologie d’inclusion des patients. De plus, les résultats publiés ne donnent aucune information sur l’état clinique des patients ou la durée d’hospitalisation.

Malgré tout, les signataires de l’étude réclament la généralisation du traitement à tous les patients Covid-19. Les avis sont pourtant réservés : l’Organisation mondiale de la santé (OMS), l’Agence du médicament américaine (FDA) ou encore le ministre de la Santé Olivier Véran expliquent qu’en l’état, rien ne permet d’affirmer que l’hydroxychloroquine est efficace pour lutter contre le Covid-19. Quoi qu’il en soit, les résultats de l’équipe marseillaise auront eu le mérite d’ouvrir la voie à des essais cliniques encadrés. Chloroquine et hydroxychloroquine sont désormais incluses dans le large essai européen Discovery qui va tester quatre traitements potentiels chez 3 200 patients. À suivre donc.

Le Plaquenil en rupture ?

Patients séduits par les annonces spectaculaires du Pr Raoult, médecins qui s'en autoprescrivent, sans oublier les malades qui y ont recours dans le cadre du traitement de leur pathologie chronique… Les pharmaciens ont assisté ces derniers jours à une véritable ruée sur l'hydroxychloroquine (Plaquenil). À tel point que nombre d'entre eux n'ont pas toujours été en mesure d'en délivrer. Une situation qui a poussé le ministre de la Santé à prendre un décret, publié le 26 mars au « Journal officiel », qui limite son utilisation, hors AMM, au cadre hospitalier. Au cours de la semaine passée, les commandes avaient en effet explosé, comme en attestent les chiffres communiqués par l'OCP. Entre le 23 et le 25 mars, le grossiste-répartiteur a vu les commandes de Plaquenil augmenter de… 5 000 %. En réaction, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) s'est engagée à suivre de près l'évolution des commandes et des stocks avec les laboratoires « afin de garantir la continuité des traitements pour les patients qui en ont besoin ».

Inquiètes face au risque de devoir interrompre ou diminuer leurs prises quotidiennes, des associations de patients, à l'instar de Lupus France, ont également sollicité Sanofi pour obtenir des informations précises sur les tensions d'approvisionnement observées au sujet du médicament. Le laboratoire a précisé depuis qu'il assurait lui aussi une surveillance renforcée, rappelant que « toute utilisation non conforme à l’AMM devait être signalée à un centre régional de pharmacovigilance (CRPV), aux autorités sanitaires ou au laboratoire ». Sanofi a par ailleurs mis au point un système de dépannage pour les patients traités par Plaquenil dans les indications validées de l’AMM. Plébiscitée par le maire de Nice, Christian Estrosi, qui y a eu lui-même recours et en a commandé en quantité pour les hôpitaux de sa ville, ou encore par Donald Trump qui l'a qualifié de « don du ciel », l'hydroxychloroquine pourrait connaître une popularité aussi brutale qu'éphémère. C'est en tout cas l'effet espéré par les mesures réglementaires adoptées par les autorités sanitaires. Suivant les préconisations formulées par l'ANSM, le décret publié au « JO » a également interdit l'exportation de Plaquenil à compter du 26 mars.

Quelles ordonnances honorer ?

Le gouvernement et les autorités sanitaires n'ont pas tardé à réagir à ces achats irrationnels d'hydroxychloroquine. Dès le soir du 23 mars, le ministre de la Santé, Olivier Véran, déclarait vouloir limiter l'administration de Plaquenil aux seuls patients dont les pathologies relèvent des indications de l’AMM. Le 25 mars, un décret entérinait l’annonce ministérielle. La dispensation de Plaquenil et de toute préparation à base d'hydroxychloroquine est strictement réservée au cadre d'une prescription initiale « émanant exclusivement de spécialistes en rhumatologie, médecine interne, dermatologie, néphrologie, neurologie ou pédiatrie ou dans le cadre d'un renouvellement de prescription émanant de tout médecin ». Comme annoncé également par le ministre, l’hydroxychloroquine pourra être dispensée et administrée sous la responsabilité d'un médecin aux patients atteints par le Covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile. Ajout au décret : les restrictions s’appliquent également à l'association lopinavir/ritonavir (Kaletra). En effet, comme a précisé l’ANSM, ni le Kaletra, ni le Plaquenil n’ont d’indication dans la prise en charge du Covid-19. L’agence s’appuie sur l’avis émis le 24 mars par le Haut Conseil de santé publique (HCSP). Par conséquent, rappelle l’ANSM aux pharmaciens, « vous ne devez les dispenser que sur présentation d’une ordonnance, même si les boîtes dont vous disposez ou que vous recevez ne sont pas encore étiquetées « liste II » (cadre vert) ». Elle les prie instamment d’honorer uniquement les prescriptions initiales émanant des spécialistes cités dans le décret ainsi que les renouvellements d’ordonnance émanant de tout médecin.

Quels effets secondaires ?

La chloroquine et l’hydroxychloroquine sont chimiquement proches, elles possèdent des propriétés communes. Si elles sont globalement bien tolérées, ces molécules présentent quelques contre-indications : l’allergie à la chloroquine ou la rétinopathie. Elles devront être utilisées avec précaution en cas d’épilepsie, de psoriasis, de diabète, de maladie de Parkinson et de maladie cardiaque. On ne doit pas les utiliser chez les hommes et les femmes en âge de procréer sans contraception, en raison d’un potentiel risque génotoxique. On sera très vigilant sur les risques cardiaques de ces molécules : des cas d’arythmies graves ont été rapportés lors de surdosage, mais aussi à dose thérapeutique. D'ailleurs, en cas de surdosage, elles sont hautement toxiques, particulièrement chez les enfants. Pour la chloroquine, la dose toxique est estimée à partir de 2 g en 1 prise chez l’adulte et à partir de 25 mg/kg en 1 prise chez l’enfant. Au-delà de ces dosages, la prise peut être fatale et des cas de décès ont été rapportés.

Quant aux effets indésirables, ils sont pour la plupart dose-dépendants et surviennent plus souvent avec la chloroquine qu'avec l’hydroxychloroquine. Ce sont surtout des nausées, vomissements, diarrhées, des prurits et éruptions cutanées, des insomnies, des céphalées. Enfin, leur association est contre-indiquée en raison du risque majoré de troubles cardiaques, avec le citalopram ou l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine ou la pipéraquine. Sans être contre-indiquée, leur association avec l’azithromycine (comme dans l’essai du Pr Raoult) est également susceptible d’exposer les patients à des troubles du rythme ventriculaire.

M. M., P. M., M. B. et C. D.

Source : Le Quotidien du Pharmacien: 3591