Tout a commencé, dans les années 1970, avec Harvey J. Alter, des Instituts nationaux de la santé américains (NIH), qui travaillait sur la survenue d'hépatites après transfusion. Malgré la découverte récente du VHB par Baruch Blumberg distingué par le prix Nobel en 1976, il restait des zones d'ombre. L'équipe dirigée par Harvey Alter avait constaté avec inquiétude qu'il persistait un grand nombre de cas d'hépatites post-transfusionnelles non expliquées.
Quel était donc cet agent infectieux inconnu ? Après avoir observé que le sang de patients infectés pouvait transmettre la maladie à des chimpanzés, l'équipe des NIH a révélé que le pathogène présentait les caractéristiques d'un virus. C'est à ce moment-là que la maladie mystérieuse a alors été dénommée « hépatite non-A, non-B ». Malgré tous les efforts déployés avec les outils disponibles à l'époque, le virus est resté très difficile à débusquer pendant une décennie. Et il a fallu l'intervention du chercheur britannique Michael Houghton, qui avait émigré aux États-Unis pour travailler dans la firme pharmaceutique Chiron, pour passer le 2e cap.
Pour ce faire, l'équipe de Michael Houghton a collecté des fragments d'ADN issus d'acides nucléiques extraits du sang de chimpanzés. Si la majorité de ces produits était supposée provenir de l'animal, les chercheurs avaient bon espoir que quelques-uns aient pour origine le virus inconnu. Pour les identifier, les scientifiques ont étudié les anticorps développés par les patients infectés puis ont établi des recoupements avec les fragments d'ADN suspectés de coder des protéines virales. Et là, bonne pioche, un clone s'est révélé positif. En déroulant le fil à partir de là, l'équipe a montré que ce clone était dérivé d'un ARN viral appartenant à la famille des Flavivirus : dès lors a été retenue la dénomination de virus de l'hépatite C.
À cette étape, une question restait non résolue : le virus pouvait-il entraîner à lui seul l'hépatite ? C'est là qu'arrive en scène le 3e protagoniste, Charles M. Rice, chercheur à la Washington University à Saint Louis. Le scientifique a mis le projecteur sur une région jusque-là non caractérisée dans la partie terminale du VHC et qui lui avait paru, à juste titre, importante pour la réplication virale. Après avoir isolé d'autres variations génétiques d'intérêt, le chercheur a généré un variant de l'ARN du VHC, qui incluait les éléments cibles identifiés mais était dépourvu de ceux considérés inactifs : un mini-génome appelé réplicon. En montrant que l'administration de cet ARN entraînait l'apparition du virus dans le sang chez le singe ainsi que des altérations pathologiques identiques à celles observées chez l'Homme, Charles M. Rice a prouvé que le VHC était seul en cause dans les cas inexpliqués d'hépatite post-transfusionnelle.
Avec 70 millions de cas chaque année, l'hépatite C est encore à l'origine de 400 000 décès et l'une des causes majeures de cancer du foie et de transplantation. S'il semble possible en théorie d'éradiquer l'infection à VHC avec l'arrivée des AAD, il reste aujourd'hui à relever le défi de l'accès aux traitements dans le monde.