Traitements systémiques

Traitements systémiques

19.10.2016

L’essentiel des traitements médicamenteux indiqués dans les cancers cutanés ont pour cible le mélanome, l’une des tumeurs les plus redoutables par son impressionnant potentiel métastatique.

 

Agents cytotoxiques

Des anticancéreux systémiques conventionnels et notamment des agents alkylants (dacarbazine = Déticène) ou des nitroso-urées (carmustine, fotémustine, lomustine) sont administrés dans le traitement du mélanome. Le témozolomide (Témodal et génériques) ou le paclitaxel (Abraxane et génériques) sont également prescrits hors AMM dans ce contexte - avec des taux de réponse réduits et des récidives rapides - ainsi que de nombreux autres anticancéreux dont l’impact reste réduit à terme.

Immunothérapie

L’immunothérapie se résume ici à l’utilisation dans le traitement du mélanome de l’interféron alpha (Roféron, Introna) après geste chirurgical, et de l’association interféron alpha/interleukine-2 (IL-2 recombinante ou aldesleukine : Proleukin, hors AMM) pour les formes métastatiques, au prix d’une iatrogénie importante. Les vaccins thérapeutiques anti-mélanome objets d’essais cliniques reposent sur l’injection d’antigènes spécifiques du mélanome associés à des adjuvants potentialisant la réponse immune.

Médicaments anti-angiogéniques

Les molécules inhibant la formation de néo-vaisseaux dans les tumeurs constituent une piste de recherche importante en oncologie. S’agissant des mélanomes, des travaux en cours suggèrent l’intérêt de l’association d’un anti-VEGF (Vascular endothelial growth factor) tel le bévacizumab (Avastin) ou l’aflibercept (Zaltrap) ou d’inhibiteurs des tyrosine-kinases du VEGF (sorafénib, semaxinib, axitinib, valatinib, etc.) à des cytotoxiques conventionnels.

Anticorps monoclonaux

Comme dans d’autres domaines de la cancérologie, le développement d’anticorps (Ac) monoclonaux humanisés hautement sélectifs a récemment bénéficié au traitement des mélanomes.

- L'ipilimumab (Yervoy) interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel régule négativement de l'activation des cellules T. Il potentialise donc les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, ce qui induit leur activation, leur prolifération et l'infiltration des tumeurs par ces lymphocytes. Indiqué dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique), cet Ac a constitué le premier médicament ayant augmenté la survie des patients atteints d’un mélanome métastatique. La HAS considère qu’il s’agit d’un traitement de première intention chez le patient non porteur d'une mutation B-RAF ; en situation d'échappement thérapeutique, il devrait être réservé aux mélanomes sans mutation de B-RAF non agressifs ou à évolutivité lente, avec état général conservé et espérance de vie supérieure à 3 mois. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont d'ordres digestif (anorexie, diarrhée, nausées et vomissements), cutané (rash, prurit) et général (asthénie, réaction au site d'injection, fièvre). Des manifestations traduisant une dysrégulation immunitaire peuvent être graves dans 1 à 5 % des cas (diarrhée et colites sévères, hépatotoxicité, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Guillain-Barré, hypopituitarisme sévère).

- Le nivolumab (Opdivo) et le pembrolizumab (Keytruda) sont pharmacologiquement analogues : ces Ac bloquent le récepteur PD-1 (programmed death-1) et potentialisent ainsi la réponse des lymphocytes T cytotoxiques (y compris leurs réponses anti-tumorales). Ces médicaments sont actifs en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fatigue et le prurit. Une iatrogénie immune a également été signalée : diarrhées, colites, hypo- ou hyperthyroïdies, thyroïdites, pneumopathies interstitielles, atteintes rénales et hépatites. L’association d’un anti-PD1 à l’ipilimumab est en cours d’étude.

Inhibiteurs de BRAF

Des mutations du gène BRAF induisent l’expression d’une protéine B-Raf (= sérine/thréonine-kinase B-Raf) mutée capable d'entraîner une prolifération cellulaire en l'absence des facteurs de croissance : cette mutation est associée à divers types de cancers dont certains types de mélanomes. Deux inhibiteurs de cette protéine administrés par voie orale, le vémurafénib (Zelboraf) et le dabrafénib (Tafinlar), bénéficient d'une AMM en monothérapie dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique, porteur d'une mutation BRAF V600 (dont la présence est confirmée avant d’initier le traitement).

Les effets indésirables les plus sévères, bien que rares, sont les carcinomes épidermoïdes de la peau, des poussées de fièvre et une hyperglycémie nécessitant l’adaptation ou l'instauration d’un traitement antidiabétique. Les plus bénins, les plus fréquemment rapportés, sont une hyperkératose, une intolérance solaire, des céphalées, de la fièvre, des douleurs articulaires, des tumeurs cutanées non cancéreuses, une alopécie, et un syndrome pieds-mains.

Des cas de lésions radio-induites sévères, parfois d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par vémurafénib (les professionnels de santé ont été informés sur ce risque en 2015).

Inhibiteurs MEK

Le cobimétinib (Cotellic) est un inhibiteur de la protéine-kinase MEK. Associé au vémurafénib (Zelboraf) dont il renforce l’action en bloquant une voie de signalisation cellulaire connexe, il est indiqué dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600. Il n’a pas été évalué en monothérapie.

Les événements indésirables fréquents sont de la fièvre, des nausées et vomissements, des diarrhées, de l’hypertension. Des risques graves, mais plus rares, ont été identifiés : rétinopathies séreuses, dysfonctions ventriculaires gauches, pneumopathies inflammatoires, photosensibilité. Le risque de survenue de carcinomes épidermoïdes et de kératoacanthomes iatrogènes semble plus rare avec l'association cobimétinib/vémurafénib qu'avec le vémurafénib seul.

Il faut en rapprocher l’association d’un autre inhibiteur MEK, le tramétinib (Mékinist) au dabrafénib (Tafinlar).

 

Source : Lequotidiendupharmacien.fr

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